Нейрофиброматоз 1 типа

Нейрофиброматоз 1-го типа (NF1), также известный как болезнь Реклингхаузена, представляет собой мультисистемное нейрокутанное заболевание, наиболее частый факоматоз и РАСопатию. Кроме того, это одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний ЦНС, аутосомно-доминантных нарушений и наследственных опухолевых синдромов.

Отдельные системные проявления рассматриваются индивидуально:

• проявления NF1 со стороны молочных желез

• проявления NF1 со стороны центральной нервной системы

  • церебральная васкулопатия при NF1

• кожные проявления NF1

• скелетно-мышечные проявления НФ1

• лёгочные проявления НФ1

• орбитальные проявления НФ1

Остальная часть этой статьи посвящена общему обсуждению нейрофиброматоза 1 типа. 

Эпидемиология

Нейрофиброматоз встречается с частотой 1:2500–3000 человек. В половине случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. В другой половине случаев оно возникает в результате мутации de novo. Отмечается вариабельная экспрессивность, однако к возрасту 5 лет пенетрантность достигает 100%.

Важно учитывать, что нейрофиброматоз 1 типа манифестирует в значительно более раннем возрасте, чем шванноматоз и NF2: примерно у 50% пациентов диагностические критерии нейрофиброматоза 1 типа выполняются к возрасту 1 года, а примерно у 97% — к возрасту 8 лет. 

Диагностика

Согласно пересмотренным критериям Международной консенсусной группы по диагностическим критериям нейрофиброматоза (2021), требуется наличие ≥2 из следующих клинических признаков:

• ≥6 пятен цвета «кофе с молоком» (>5 мм в препубертатном периоде, >15 мм в постпубертатном периоде)<

• веснушчатость в подмышечных или паховых областях

• ≥2 нейрофибром ИЛИ ≥1 плексиформная нейрофиброма

• глиома зрительного нерва

• ≥2 узелков Лиша ИЛИ ≥2 хориоидальных аномалий

• характерное костное поражение, включая дисплазию крыла клиновидной кости, переднелатеральное искривление большеберцовой кости или ложный сустав длинной трубчатой кости

• гетерозиготный патогенный вариант гена NF1 с фракцией вариантного аллеля 50% в неизмененной ткани, например лейкоцитах

Кроме того, ребенок родителя, соответствующего вышеуказанным диагностическим критериям, удовлетворяет диагностическим критериям НФ1 при наличии одного или нескольких критериев.

Мнемоника, помогающая запомнить эти диагностические клинические признаки — CAFE SPOT.

Клиническая картина

Как и в случае со многими факоматозами, нейрофиброматоз 1 типа приводит к возникновению множества аномалий различной степени тяжести, как указано в вышеупомянутых диагностических критериях. Кроме того, у пациентов может наблюдаться широкий спектр других клинических проявлений, например:

• трудности в обучении (~30%)

• поражение паренхимы легких (~20%)

• эпилепсия (4–7%)

• артериальная гипертензия вследствие стеноза почечной артерии (1%)

Кроме того, вследствие инактивации гена-супрессора опухолей (см. ниже), нейрофиброматоз 1 типа ассоциирован с повышенной частотой развития различных злокачественных новообразований. Риск возникновения этих злокачественных опухолей обычно увеличивается с возрастом и достигает ~60% к 85 годам.

Ассоциированные злокачественные опухоли включают:

• злокачественную опухоль оболочек периферических нервов (MPNST) (~15% пациентов)

• глиому

  • глиома зрительных путей (~15% пациентов)

  • ювенильная пилоцитарная астроцитома, включая поражение ствола головного мозга

  • спинальная астроцитома и спинальная пилоцитарная астроцитома

  • астроцитома высокой степени злокачественности с пилоидными признаками

• рак молочной железы (~20% пациенток)

• нейроэндокринные опухоли (НЭО), такие как феохромоцитома (~2% пациентов), параганглиома и НЭО поджелудочной железы

• гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО)

• ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

• более редкие ассоциации: рабдомиосаркома, лейомиома(-ы), лейомиосаркома, ганглиоглиома

Патология

Локус гена NF1 расположен на хромосоме 17q11.2, а его продуктом является нейрофибромин, который функционирует как опухолевый супрессор пути Ras/MAPK; таким образом, инактивация гена предрасполагает к развитию опухолей. По этой причине данное заболевание классифицируется как РАС-патия.

Заболевание преимущественно представляет собой гамартоматозный процесс с поражением эктодермы и мезодермы. Обычно при этом заболевании встречаются три типа нейрофибром, которые различаются по макро- и микроскопической картине.

• локализованная нейрофиброма (кожная нейрофиброма): наиболее распространенный тип, представляет собой очаг, который обычно располагается в дерме и подкожной клетчатке

• диффузная нейрофиброма (подкожная нейрофиброма): располагается в подкожной клетчатке, чаще всего в области головы и шеи

• плексиформная нейрофиброма: считается патогномоничной при наличии; может определяться практически в любой локализации, но обычно возникает в области шеи, таза и конечностей

Рентгенологические признаки

Методы лучевой диагностики играют важную роль как в постановке диагноза, так и в динамическом наблюдении за осложнениями нейрофиброматоза 1 типа.

Молочные железы

Подробнее см. проявления НФ1 в молочных железах.

Центральная нервная система

Проявления включают:

• фокальные зоны измененной интенсивности сигнала (FASI): возникают в глубоком белом веществе, базальных ганглиях и/или мозолистом теле в виде зон гиперинтенсивного сигнала на T2/FLAIR без накопления контраста

• глиома зрительного нерва или глиома зрительных путей (может проявляться расширением зрительного отверстия)

• прогрессирующая дисплазия крыла клиновидной кости

• J-образное турецкое седло

• дефекты ламбдовидного шва

• кальцинация твёрдой мозговой оболочки в области вертекса

• синдром моямоя

• буфтальм

Подробнее см. проявления НФ1 со стороны центральной нервной системы.

Кожные проявления

Проявления включают:

• кожные и подкожные нейрофибромы: доброкачественные опухоли оболочек периферических нервов

Подробнее см. кожные проявления НФ1.

Скелетные проявления

Проявления включают:

• кифосколиоз

• задний скаллопинг позвонков

• гипоплазия задних элементов позвонков

• расширение межпозвонковых отверстий

• лентовидная деформация рёбер, узурация рёбер и их дисплазия 

• дуральная эктазия

• псевдоартроз большеберцовой кости или, реже, локтевой кости

• костные дисплазии: особенно с поражением большеберцовой кости

• выраженная дугообразная деформация, истончённые («грацильные») кости

• множественные неоссифицирующие фибромы

• гемигипертрофия конечностей

Подробнее см. скелетно-мышечные проявления НФ1.

Грудная клетка

Проявления включают:

• объёмные образования средостения   

  • нейрофиброма

  • боковое грудное менингоцеле: обычно на выпуклой стороне сколиоза (через расширенные межпозвонковые отверстия)

  • вненадпочечниковая феохромоцитома (параганглиома)

• поражение паренхимы лёгких: ~20%

  • диффузный интерстициальный фиброз: нижние отделы

  • формирование булл: верхние отделы

  • вторичная лёгочная артериальная гипертензия и лёгочное сердце

Подробнее см. легочные проявления НФ1.

Сосудистые проявления

К проявлениям относятся:

• аневризмы и артериовенозные мальформации

• стеноз почечной артерии

• коарктация аорты

Лечение и прогноз

Единого специфического патогенетического лечения не существует, поэтому в зависимости от конкретных имеющихся опухолей и аномалий применяется комбинация поддерживающей и хирургической терапии. При некоторых проявлениях у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа может применяться патогенетическая терапия, например, селуметиниб для пациентов с неоперабельными плексиформными нейрофибромами.

Хотя прогноз сильно варьирует, считается, что общая продолжительность жизни снижается примерно на 10–15 лет по сравнению с общей популяцией. Опухоли и сердечно-сосудистые осложнения являются наиболее частыми причинами летальности.

История и этимология

Первоначальным названием этого заболевания была болезнь Реклингхаузена, так как в 1882 году Friedrich von Recklinghausen описал случаи нейрофиброматоза и выделил его как самостоятельную нозологическую единицу. 

См. также

• объёмные образования средостения у детей