Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (pNET), также известные как эндокринные опухоли поджелудочной железы, развиваются из протоковых стволовых клеток поджелудочной железы и включают ряд отдельных опухолей, соответствующих исходному типу клеток.

Терминология

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы часто называли «опухолями островковых клеток», имея в виду островки Лангерганса, из которых, как ранее считалось, они происходят. С тех пор было показано, что эти опухоли происходят из плюрипотентных стволовых клеток протоков, и в настоящее время предпочтительным термином является «нейроэндокринная опухоль».

Эпидемиология

В целом заболеваемость нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы составляет 0,001%, и на их долю приходится 1–2% всех новообразований поджелудочной железы. Они чаще всего встречаются в возрасте 30–60 лет без выраженной половой предрасположенности.

Факторы риска

Большинство опухолей являются спорадическими. Примерно 10% ассоциированы с множественной эндокринной неоплазией 1 типа (МЭН-1), болезнью фон Гиппеля — Линдау, туберозным склерозом и нейрофиброматозом 1 типа.

Клиническая картина

Опухоли в рамках синдромов, как правило, манифестируют в более раннем возрасте, с клиническими признаками и симптомами, обусловленными их клеточным типом и биологической активностью:

• инсулинома: триада Уиппла

• гастринома: синдром Золлингера — Эллисона

• глюкагонома: синдром 4D

• нефункционирующие опухоли: как правило, проявляются поздно и часто имеют более крупные размеры

Патоморфология

Нейроэндокринные опухоли классически определяются экспрессией маркеров нейроэндокринной дифференцировки (включая хромогранин А и синаптофизин) и продукцией гормонов.

В целом эти опухоли можно разделить в зависимости от того, секретируют ли они достаточное количество активных веществ, чтобы быть функционирующими:

• нефункционирующие опухоли: составляют ~67,5% (диапазон 50–85%) PNET

• функционирующие опухоли

  • инсулинома: ~12,5% (диапазон 4–20%) всех PNET

  • гастринома: ~6% (диапазон 4–8%) всех PNET

  • соматостатинома: ~4% всех pNET

  • глюкагонома: редко; ~1,5% от всех пНЭО

  • ВИПома: редко; ~1% от всех пНЭО

  • серотонин-продуцирующая нейроэндокринная опухоль: редко; ~1% от всех пНЭО

  • АКТГ-продуцирующая нейроэндокринная опухоль: очень редко

Термину «синдромная» может отдаваться предпочтение перед «функционирующая», поскольку становится все более очевидным, что большинство опухолей функциональны (т. е. продуцируют гормоны), но либо вырабатывают недостаточное количество гормона, либо продуцируют его неактивную форму, в связи с чем клинический синдром может отсутствовать ^ref.

Биологическое поведение также зависит от клеток происхождения:

• инсулинома: 10% злокачественные

• гастринома: 60% злокачественные

• глюкагонома: 80% злокачественные

• ВИПома: 75% злокачественные

• соматостатинома: 75% злокачественные

• нефункционирующие: 85-100% злокачественные

Классификация

Согласно классификации опухолей пищеварительной системы ВОЗ (5-е изд.), эти опухоли гистологически классифицируются по степени дифференцировки:

• grade 1 (G1): <2 митозов / 2 мм и индекс пролиферации Ki-67 <3%

• grade 2 (G2): 2-20 митозов / 2 мм и индекс пролиферации Ki-67 3-20%

• grade 3 (G3): >20 митозов / 2 мм или индекс пролиферации Ki-67 >20%

Рентгенологические признаки

В целом эти нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, как правило, гиперваскулярные и имеют четкие границы, часто смещая прилежащие структуры. В них могут определяться кальцинация или кистозные изменения.

УЗИ

• четко отграниченные с ровными контурами

• округлой или овальной формы

• гипоэхогенные

Метастазы в печень могут быть гиперэхогенными или мишеневидными.

КТ

Опухоли меньших размеров:

• гиперваскулярные

• как правило, однородные и с четкими контурами

Опухоли больших размеров:

• могут выглядеть неоднородными и содержать участки кистозных или некротических изменений

• иногда могут проявляться преимущественно кистозными очагами и отличаются от других кистозных новообразований гиперваскулярным ободком

Поскольку pNET обычно имеют четкую капсулу, по мере роста они скорее смещают окружающие структуры, чем инвазируют их. В результате они реже проявляются билиарной обструкцией, которая является классическим клиническим проявлением аденокарциномы поджелудочной железы. 

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы демонстрируют пиковое накопление контраста в раннюю артериальную фазу (25–35 с), а не в позднюю артериальную фазу (35–45 с), которая обычно используется для визуализации поджелудочной железы. Это особенно важно с учетом того, что мелкие очаги могут быть пропущены в позднюю артериальную фазу, когда опухоль будет выглядеть изоинтенсивной относительно накапливающей контраст паренхимы поджелудочной железы. Добавочные селезенки или дольки селезенки могут симулировать небольшие нейроэндокринные опухоли. Однако паттерн вымывания контраста у добавочных долек зеркально повторяет таковой у ткани селезенки.

МРТ

Чувствительность сопоставима с КТ

• T1: гипоинтенсивный сигнал относительно поджелудочной железы

• T2: типично гиперинтенсивный относительно поджелудочной железы, однако наблюдается вариабельность интенсивности сигнала

• T1 C+ (Gd): гиперинтенсивный/гиперваскулярный относительно поджелудочной железы

• DWI/ADC: обычно выявляется ограничение диффузии, которое, как правило, коррелирует со степенью дифференцировки опухоли  

Радионуклидная диагностика

Радионуклидные исследования играют важную роль в стадировании нейроэндокринных опухолей.

• галлий-68 DOTATATE (или DOTATOC, или DOTANOC) ПЭТ-КТ

  • превосходит сцинтиграфию с октреотидом

• F-18 ФДГ ПЭТ-КТ

  • чувствительность ограничена, за исключением низкодифференцированных опухолей

• индий-111 октреотид

  • планарная сцинтиграфия или ОФЭКТ

  • чувствительность составляет ~80%, хотя и ограничена характеристиками соматостатиновых рецепторов опухоли

    • наиболее высокая чувствительность отмечается при гастриномах >2 см

    • наиболее низкая чувствительность отмечается при инсулиномах

  • в большинстве центров в значительной степени заменена на ПЭТ-КТ

Лечение и прогноз

Хирургическая резекция локализованных PNET низкой степени злокачественности (low-grade) может приводить к излечению и должна рассматриваться при всех симптоматических/функционирующих PNET и нефункционирующих PNET размером >2 см. Нефункционирующие PNET могут подходить для активного наблюдения при размерах <1-2 см.

Даже у пациентов с распространенным заболеванием возможна приемлемая долгосрочная выживаемость ^ref. Рецидив ассоциирован со следующими факторами:

• размер опухоли >2 см

• наличие клинических проявлений (симптоматические опухоли)

• Ki67 >3%

• поражение лимфатических узлов

Дифференциальный диагноз

• метастаз (например, почечно-клеточного рака)

• интрапанкреатическая добавочная селезенка (при локализации в хвосте поджелудочной железы)

• аневризма селезеночной артерии

• преимущественно солидная серозная цистаденома

Практические аспекты

• проверьте наличие сопутствующего метастатического поражения: нейроэндокринные опухоли чаще всего метастазируют в печень и реже — в кости