Болезнь фон Гиппеля — Линдау

Болезнь фон Гиппеля — Линдау (vHL) — это наследственное заболевание, характеризующееся развитием различных доброкачественных и злокачественных опухолей в различных органах — описано не менее 40 типов.

Эпидемиология

Заболевание встречается редко, расчетная распространенность составляет 1:35 000–50 000. У большинства пациентов первая опухоль диагностируется в молодом возрасте (средний возраст на момент выявления первой опухоли составляет 26 лет).

Клиническая картина

vHL часто манифестирует симптоматической гемангиобластомой у молодых пациентов, например головной болью, рвотой, атаксией, чувствительными и двигательными нарушениями или потерей зрения. Феохромоцитома может вызывать артериальную гипертензию, но часто бывает нефункционирующей.

Патология

Генетика

Герминальный вариант в гене-супрессоре опухолей VHL (хромосома 3p25-26) кодирует белок VHL, входящий в состав комплекса, который расщепляет фактор, индуцируемый гипоксией, альфа (HIFα), являющийся драйвером аномальной клеточной пролиферации, ангиогенеза и опухолеобразования. Наследование аутосомно-доминантное с высокой экспрессивностью и пенетрантностью, хотя для развития заболевания требуется соматическая инактивация оставшегося аллеля дикого типа. Приблизительно 80% случаев развиваются по этому механизму, а ~20% возникают de novo.

Локализация

У пациентов могут развиваться некоторые или все из различных очагов поражения, которые включают:

Органы брюшной полости и малого таза

• почки (~70% пациентов)

  • почечно-клеточный рак (ПКР)

    • обычно светлоклеточный вариант и часто двусторонний

    • пожизненный риск 70%

    • почечно-клеточный рак манифестирует в более раннем возрасте (в среднем 39 лет) у лиц с vHL

  • кисты почек

    • до 75% пациентов

    • часто бывают двусторонними и множественными

    • могут быть простыми, сложными или представлять собой кистозный почечно-клеточный рак

• надпочечники

  • феохромоцитомы: 25-30% пациентов

  • вненадпочечниковая феохромоцитома / параганглиома: 15%

• поджелудочная железа (может быть самым ранним проявлением)

  • кисты поджелудочной железы: ~40% пациентов

  • нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (pNET)

    • ~12,5% пациентов (диапазон 9-17%)

    • обычно нефункционирующие

    • часто множественные

  • серозная цистаденома поджелудочной железы: ~12,5% пациентов (диапазон 9-17%)

  • аденокарцинома поджелудочной железы: редко

• печень

  • кисты печени

• лёгкие

  • кисты лёгких

  • карциноидная опухоль лёгкого

  • гемангиобластома (редко)

Мочеполовая система

• кисты придатка яичка 

• папиллярная цистаденома придатка яичка: ~35% пациентов (диапазон 25–60%) 

• цистаденомы широкой связки матки 

ЦНС

• гемангиобластомы ЦНС: ~70% пациентов (диапазон 60-80%)

  • мозжечковые (~60%; диапазон 44-72%); спинного мозга (~30%; диапазон 13-50%) — наиболее часто в шейном и грудном отделах спинного мозга; ствола мозга (~12,5%; диапазон 10-25%)

  • перитуморозные кисты гемангиобластом ЦНС обусловлены повышенной сосудистой проницаемостью, которая превышает резорбционную способность окружающей ткани головного мозга; кисты часто растут намного быстрее самой опухоли

• папиллома сосудистого сплетения

Голова и шея

• гемангиобластомы сетчатки

  • наиболее частое первичное проявление, 45-60% пациентов

  • потеря зрения у 35-55% пациентов

• опухоли эндолимфатического мешка (ELST)

  • ~10% (диапазон 4-16%) пациентов

  • двусторонние в 30% случаев; считаются патогномоничными для vHL

Классификация

VHL можно классифицировать в соответствии с клиническими фенотипами, при этом классификация коррелирует с определенными генотипами:

• тип 1: низкий риск феохромоцитомы, но более высокий риск гемангиобластомы ЦНС, почечно-клеточного рака, кист поджелудочной железы и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

• тип 2 vHL: высокий риск феохромоцитомы; часть функций белка VHL сохранена

  • тип 2A: высокий риск феохромоцитомы; низкий риск почечно-клеточного рака

  • тип 2B: высокий риск феохромоцитомы и почечно-клеточного рака

  • тип 2C: высокий риск только феохромоцитомы

Рентгенологические признаки

Для получения информации о специфических характеристиках визуализации обратитесь к статьям, посвященным отдельным очагам.

Лечение и прогноз

Большинство очагов при болезни фон Гиппеля — Линдау поддаются лечению, и в различных региональных клинических рекомендациях предлагается динамическое наблюдение. Некоторые специалисты рекомендуют начинать регулярный скрининг в подростковом возрасте. Белзутифан (ингибитор HIF-2α) может применяться у пациентов с гемангиобластомами ЦНС и/или сетчатки, а также почечно-клеточным раком на фоне болезни фон Гиппеля — Линдау, не требующими экстренного хирургического вмешательства.

Прогноз неблагоприятный; наиболее частыми причинами смерти являются почечно-клеточный рак и гемангиобластома мозжечка.

История и этимология

Eugen von Hippel (1867–1939) — немецкий офтальмолог, который в 1904 году описал редкое поражение сетчатки, а семь лет спустя сообщил об основах этого заболевания, назвав его «ангиоматозом сетчатки».

Arvid Vilhelm Lindau (1892–1958) — шведский патологоанатом и бактериолог, описавший связь между ангиоматозом сетчатки и гемангиобластомами мозжечка и других отделов ЦНС, а также другими висцеральными проявлениями болезни, назвав её «ангиоматозом центральной нервной системы».

В 1964 году заболевание было переименовано в болезнь фон Гиппеля — Линдау.