Параганглиома

Параганглиомы — это редкие нейроэндокринные опухоли, развивающиеся из параганглиев и встречающиеся преимущественно у взрослых. Они подразделяются на опухоли, происходящие из симпатических параганглиев (главным образом в грудной клетке и брюшной полости, включая феохромоцитому), и парасимпатических параганглиев (преимущественно в области головы и шеи).

Терминология

Исторически для описания некоторых нейроэндокринных опухолей, исходящих из параганглиев, использовалось слово «glomus», в связи с чем в старых источниках параганглиомы назывались гломусными опухолями. Однако этот термин является неточным и может приводить к путанице с гломусными тельцами и опухолями, происходящими из них, известными как гломангиома (или истинная гломусная опухоль). Поэтому его употребления следует избегать.

Важно отметить, что параганглиомы и феохромоцитомы тесно связаны патоморфологически, эмбриогенетически и функционально. Поэтому для их объединения часто используется термин феохромоцитома/параганглиома. Это отражено в Классификации ВОЗ опухолей эндокринной и нейроэндокринной систем (5-е издание), которая подразделяет их на симпатические параганглиомы и парасимпатические ганглиомы, рассматриваемые ниже, и феохромоцитому, рассматриваемую отдельно.

Эпидемиология

Спорадические параганглиомы обычно диагностируются в возрасте от 30 до 50 лет и преимущественно поражают женщин (соотношение женщин и мужчин 3:1). Напротив, параганглиомы наследственного типа обычно диагностируются в более молодом возрасте с одинаковым соотношением мужчин и женщин.

Клиническая картина

Симпатические параганглиомы проявляются признаками избытка катехоламинов, такими как головная боль, учащённое сердцебиение, профузное потоотделение и артериальная гипертензия. В то время как парасимпатические параганглиомы чаще манифестируют масс-эффектом, таким как параличи черепных нервов, объёмное образование шеи или шум в ушах.

Патология

Параганглии представляют собой скопления нейроэндокринных клеток, рассеянных по всему телу и тесно связанных с вегетативной нервной системой, выполняющих парасимпатическую или симпатическую функцию. Наибольшее скопление клеток находится в мозговом веществе надпочечников, а более мелкие скопления — в паравертебральном пространстве и в области головы и шеи.

Все параганглиомы состоят из клеток двух типов: I типа и II типа. Основным компонентом являются дольки или гнезда главных клеток (I типа), известные как Zellballen. Они окружены одним слоем поддерживающих (сустентакулярных) клеток (II типа). Гистологически надежных маркеров потенциала злокачественности не существует.

Ассоциированные состояния

Наследственные параганглиомы связаны с различными мутациями и могут быть частью ряда клинических синдромов.

• мутации сукцинатдегидрогеназы (SDH)

• мутации VHL (синдром фон Гиппеля — Линдау)

• мутации RET (множественная эндокринная неоплазия типа 2A (МЭН 2A))

• мутации NF1 (нейрофиброматоз 1 типа)

Синдром фон Гиппеля — Линдау и нейрофиброматоз 1-го типа чаще ассоциированы с феохромоцитомами. Мутации SDH часто встречаются при параганглиомах головы и шеи, за исключением SDHB, ассоциированной с симпатическими параганглиомами. SDHB также обусловливает более высокий риск малигнизации.

Локализация

Частота встречаемости различных опухолей в группе феохромоцитом/параганглиом далеко не одинакова: симпатические параганглиомы составляют большинство всех параганглиом, а феохромоцитомы являются безусловно наиболее распространенными в этой подгруппе.

Парасимпатические параганглиомы

Парасимпатические параганглиомы возникают в параганглиях головы и шеи (см. параганглиомы головы и шеи), связанных с ветвями языкоглоточного и блуждающего нервов. Как правило, они являются несекретирующими. 

• параганглиома каротидного тельца: наиболее частая (40–60%)

• югулотимпанальная параганглиома 

• югулярная параганглиома

• тимпанальная параганглиома

• вагальная параганглиома

• параганглиома гортани 

Симпатические параганглиомы

Симпатические параганглиомы обычно возникают в параганглиях ниже уровня шеи. Они склонны секретировать катехоламины и могут быть интра- или экстраадреналовыми.

• интраадреналовые: возникают в мозговом веществе надпочечников

  • феохромоцитома: наиболее частый вариант

• экстраадреналовые: возникают вне надпочечника на протяжении симпатического ствола

  • брюшная полость

    • орган Цуккеркандля

    • дно мочевого пузыря 

  • грудная клетка (см. параганглиома средостения) 

    • паравертебральные (аортосимпатические параганглии)

    • магистральные сосуды грудной клетки (аортопульмональные параганглии)

    • сердечные (крайне редко; могут располагаться вдоль эпикарда, в полости предсердий, межпредсердной перегородке или желудочках) 

Иммунофенотип

Иммуногистохимическое исследование подтверждает нейроэндокринную дифференцировку главных клеток (тип I): 

• нейронспецифическая энолаза (NSE) 

• хромогранин А

• синаптофизин

Сустентакулярные клетки (тип II):

• S100

• GFAP

Генетика

Параганглиомы представляют собой группу опухолей с наиболее выраженной наследственной предрасположенностью. Наиболее частой генетической причиной наследственных параганглиом являются мутации в субъединице сукцинатдегидрогеназы (SDH) (гены: SDHB, SDHD, SDHA или SDHAF2).

Рентгенологические признаки

Для диагностики и стадирования параганглиом требуются как анатомические, так и функциональные методы визуализации. Анатомическая визуализация включает КТ и МРТ. Существует несколько методов функциональной визуализации: сцинтиграфия с I-MIBG, ПЭТ с F-FDA, ПЭТ с F-DOPA, ПЭТ с F-FDG и ПЭТ с Ga-DOTATATE.

КТ и МРТ являются начальными методами визуализации для локализации опухоли. Они обладают превосходной чувствительностью, но не имеют достаточной специфичности для однозначной идентификации объёмного образования как параганглиомы.

КТ

• плотность более 10 HU при нативном исследовании (позволяет дифференцировать с аденомой)

• интенсивное накопление контрастного вещества с замедленным вымыванием (из-за богатой капиллярной сети)

• позволяет выявлять очаги диаметром от 0,5 см

• пермеативный тип костной эрозии при прилежании к костным структурам, например, в яремном отверстии

МРТ 

• T1

  • гипоинтенсивный по отношению к печени и надпочечникам

  • картина «соль с перцем» за счет мелких кровоизлияний, дающих истинную гиперинтенсивность на T1 («соль»), и гипоинтенсивного сигнала от сосудистых феноменов потери сигнала («перец»)

• T2

  • гиперинтенсивный

  • симптом «светящейся лампочки», описанный при феохромоцитоме надпочечников

• T1 C+ (Gd): гетерогенное, обычно выраженное, пролонгированное накопление контраста

Радионуклидная диагностика

Мишени для функциональной визуализации:

• опухолеспецифическая продукция катехоламинов: I-MIBG, F-FDA и F-DOPA

• глюкоза: F-FDG

• соматостатиновые рецепторы (сверхэкспрессируются в параганглиомах): Ga-DOTATATE

Каждый метод имеет свои преимущества и недостатки в выявлении очагов в зависимости от их локализации, секреторной функции и сопутствующей генетической мутации. 

• Сцинтиграфия с I-MIBG

  • преимущества: феохромоцитомы и вненадпочечниковые симпатические параганглиомы  

  • недостатки: область головы и шеи, злокачественные заболевания, MEN2  

• ПЭТ с F-DOPA

  • преимущества: параганглиомы головы и шеи, мутации SDHD, неметастатическое заболевание  

  • недостатки: мутации SDHB  

• ПЭТ с F-FDA

  • преимущества: метастатическое заболевание, неметастатические феохромоцитомы  

  • недостатки: ограниченная клиническая доступность

• ПЭТ с F-FDG

  • преимущества: злокачественные опухоли, мутации SDHB, синдром фон Гиппеля — Линдау  

  • недостатки: может иметь недостаточную специфичность

• ПЭТ с Ga-DOTATATE

  • преимущества: в целом эффективный метод визуализации; доказанное превосходство при спорадическом заболевании, мутациях SDHB, очагах в области головы и шеи  

  • недостаток: выявление очагов в печени и легких затруднено из-за высокого физиологического накопления DOTATATE в печени

Лечение и прогноз

Лечение может включать хирургическую резекцию или лучевую терапию.

Злокачественность определяется наличием метастазов. Наиболее частыми локализациями метастазирования являются лимфатические узлы, печень, легкие и кости. 

Риск злокачественности:

• феохромоцитома: 10% 

• симпатическая параганглиома: 20% 

• парасимпатическая параганглиома

  • опухоли каротидного гломуса: 4-6%

  • параганглиомы среднего уха: 2%

  • опухоли с мутациями SDHB имеют существенно более высокий риск злокачественности и позднего местного/отдаленного рецидивирования

Биопсия (инцизионная или тонкоигольная аспирационная) противопоказана при подозрении на параганглиому до тех пор, пока биохимический скрининг не подтвердит отсутствие избытка катехоламинов, в связи с риском катехоламинового криза и выраженной артериальной гипертензии. 

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз зависит от локализации и гистологического строения параганглиомы, но может включать:

• меланома

• мезенхимальные опухоли

• опухоли коры надпочечников