Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC), часто называемая раком поджелудочной железы, составляет подавляющее большинство (~90%) всех новообразований поджелудочной железы и остаётся заболеванием с крайне неблагоприятным прогнозом и высокими показателями заболеваемости.

Эпидемиология

На долю рака поджелудочной железы приходится 22% всех летальных исходов от злокачественных новообразований ЖКТ и 5% всех смертей от онкологических заболеваний. В целом это злокачественное новообразование пожилого возраста: более 80% случаев встречается у лиц старше 60 лет.

Факторы риска

Факторы риска включают:

• курение сигарет: наиболее значимый фактор риска окружающей среды

• хронический панкреатит

• рацион питания, богатый животными жирами и белком

• ожирение

• сахарный диабет

• семейный анамнез: наличие трех или более родственников первой степени родства с раком поджелудочной железы увеличивает риск примерно в 20 раз

• наследственные синдромы

  • мутации BRCA2 являются наиболее частой причиной семейного рака поджелудочной железы

  • HNPCC

  • семейный рак молочной железы

  • синдром семейных атипичных множественных невусов и меланомы (FAMMM)

  • наследственный панкреатит

  • атаксия-телеангиэктазия

  • синдром Пейтца — Егерса

Связь исключительно со злоупотреблением алкоголем слабая или вовсе отсутствует, хотя хронический панкреатит является фактором риска.

Клиническая картина

• боль (наиболее часто)

• Желчный пузырь Курвуазье: безболезненная желтуха и увеличенный желчный пузырь

• Синдром Труссо: мигрирующий тромбофлебит

• впервые выявленный сахарный диабет

• синдром гиперсекреции липазы (10-15%)

  • полиартралгия и некроз подкожно-жировой клетчатки +/- литические очаги в костях

  • повышение уровня липазы в сыворотке и эозинофилия

Патология

Выделяют три предраковых очага аденокарциномы поджелудочной железы:

• панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (PanIN): ассоциирована с более чем 90% случаев рака поджелудочной железы

• внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль (IPMN)

• муцинозная кистозная опухоль

Злокачественные клетки происходят из эпителия протоков поджелудочной железы. Гистологический спектр опухоли варьирует от хорошо сформированных железистых/протоковых структур при высокодифференцированной карциноме до рудиментарных трубчатых структур при низкодифференцированной карциноме на фоне десмопластической стромы. Большинство желёз при высокодифференцированной карциноме продуцируют муцин.

Двумя характерными признаками аденокарциномы поджелудочной железы являются:

• высокоинвазивный характер опухолевых клеток приводит к инфильтрации периневральных пространств и кровеносных сосудов

• выраженная десмопластическая реакция, обусловливающая плотную консистенцию опухоли

Из-за агрессивности этой опухоли опухолевые клетки часто напрямую распространяются в селезёнку, надпочечники, желудок и поперечную ободочную кишку.

Локализация

• головка и крючковидный отросток: две трети случаев

• тело и хвост: треть случаев

Подтипы

Гистологические подтипы включают:

• аденокарцинома: большинство

• ацинарно-клеточный рак поджелудочной железы

• железисто-плоскоклеточный рак поджелудочной железы

• коллоидный рак поджелудочной железы

• гепатоидный рак поджелудочной железы

• медуллярный рак поджелудочной железы

• перстневидноклеточный рак поджелудочной железы

• недифференцированный рак и недифференцированный рак с остеокластоподобными гигантскими клетками

Маркеры

• CA19-9

• CEA (раково-эмбриональный антиген)

Уровни этих антигенов в сыворотке крови часто повышены у пациентов с раком поджелудочной железы и могут использоваться для отслеживания ответа пациента на лечение. Однако эти маркеры не могут применяться для популяционного скрининга из-за недостаточной чувствительности и специфичности.

Генетика

Наиболее частыми молекулярными изменениями, ответственными за рак поджелудочной железы, являются:

• KRAS: наиболее часто мутирующий онкоген (>90%)

• TP53: изменения в 70-75%

• SMAD4: инактивирован в 55%

• CKN2A: изменен в 30%

Стадирование

См. стадирование протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Вероятность рецидива, вероятно, лучше оценивать с помощью шкалы риска, чем по стадии.

Рентгенологические признаки

Поскольку большинство опухолей (90%) нерезектабельны, диагноз обычно устанавливается с помощью методов лучевой диагностики (как правило, КТ), хотя для подтверждения резектабельности часто требуется лапароскопия. Ключом к точному стадированию является оценка верхней брыжеечной артерии и чревного ствола, вовлечение которых исключает возможность попытки резекции.

Рентгеноскопия

Рентгеноскопия желудка с бариевой взвесью / пассаж бария по тонкой кишке

При достаточно больших размерах может определяться обратное вдавление на двенадцатиперстной кишке: симптом перевернутой тройки Фростберга или расширение подковы двенадцатиперстной кишки.

Ультразвуковое исследование

Данные исследования неспецифичны и включают:

• гипоэхогенное объёмное образование

• может определяться симптом двойного протока

КТ

КТ является основным методом визуализации («рабочей лошадкой») для оценки поджелудочной железы:

• проявления протоковой аденокарциномы

  • объёмные образования с нечёткими контурами и выраженной окружающей десмопластической реакцией

  • как правило, характеризуются пониженным ослаблением (гиподенсны) в артериальную фазу в 75–90% случаев с возможным изоденсным ослаблением в отсроченную фазу (что обусловливает необходимость многофазного сканирования при подозрении на рак поджелудочной железы)

  • может определяться симптом двух протоков

  • кальцинации встречаются редко и при наличии чаще вторичны по отношению к предшествующим заболеваниям (например, хроническому панкреатиту)

  • может выявляться увеличение отношения калибра панкреатического протока к переднезаднему размеру железы примерно до 0,5, что отражает дилатацию протока и атрофию паренхимы

• оценка резектабельности

  • КТ хорошо коррелирует с данными хирургического исследования при прогнозировании нерезектабельности (прогностическая ценность положительного результата: 89–100%) ^ref

  • ключевой особенностью является отношение опухоли к окружающим сосудам:

    обрастание верхней брыжеечной артерии и чревного ствола >180 градусов классифицируется как стадия T4, что указывает на нерезектабельность ^ref

МРТ

Характеристики сигнала

• T1/T1FS: гипоинтенсивный по отношению к нормальной паренхиме поджелудочной железы

• T1 C+ (Gd): более медленное накопление контраста по сравнению с нормальной поджелудочной железой, поэтому оптимальным является динамическое контрастирование с жироподавлением в артериальную фазу

• T2/FLAIR: вариабельный (в связи с чем малоинформативен), зависит от выраженности реактивной десмопластической реакции

• MRCP: может определяться симптом двух протоков

Лечение и прогноз

• резектабельность

  • большинство протоковых аденокарцином поджелудочной железы нерезектабельны на момент постановки диагноза

  • нерезектабельность в первую очередь определяется наличием метастазов и/или сосудистой инвазии, особенно обрастанием чревного ствола и верхней брыжеечной артерии

• хирургическое вмешательство

  • хирургическая резекция потенциально радикальна при I и II стадиях заболевания (см. стадирование рака поджелудочной железы); однако она сопряжена со значительной частотой осложнений (20-30%) и летальностью (5%)

  • резекция опухолей головки поджелудочной железы обычно выполняется путем операции Уиппла

• прогноз

  • несмотря на хирургическую резекцию, рецидивы остаются частыми, с лишь незначительным увеличением общей выживаемости (с 5% до 10% через 5 лет)

  • приблизительная 12-месячная выживаемость при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы составляет 25% с момента постановки диагноза

Дифференциальный диагноз

Общие варианты дифференциального диагноза по данным лучевых методов исследования включают:

• острый панкреатит

• хронический панкреатит

  • «симптом проникающего протока» является важным признаком для дифференциации между хроническим очаговым панкреатитом и злокачественным новообразованием поджелудочной железы

  • соотношение панкреатический проток: паренхима обычно составляет < 0,5

• другие опухоли поджелудочной железы

• лимфома

• жировая инфильтрация головки поджелудочной железы

  • обычно с вовлечением передней части

  • отсутствуют вторичные признаки (например, расширение панкреатического протока или общего желчного протока)

  • высокий сигнал на T1 и падение сигнала на последовательностях с химическим сдвигом

• холангиокарцинома

• периампулярные опухоли

• метастазы в поджелудочную железу