Холангиокарцинома

Холангиокарциномы (наиболее распространенный тип рака желчных протоков) представляют собой злокачественные эпителиальные опухоли, исходящие из билиарного дерева, за исключением желчного пузыря или фатерова сосочка. Холангиокарцинома занимает третье место по частоте среди первичных злокачественных опухолей гепатобилиарной системы после гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и рака желчного пузыря. Как правило, они характеризуются неблагоприятным прогнозом и высокими показателями заболеваемости. 

Эпидемиология

Хотя холангиокарцинома встречается редко, наблюдаются выраженные географические различия в заболеваемости: значительно более высокие показатели регистрируются в Юго-Восточной Азии и на Ближнем Востоке. Заболеваемость варьирует от 0,3 до 6 на 100 000 человек в год. 

Обычно заболевание выявляется у пожилых пациентов (средний возраст — 65 лет). Может отмечаться небольшое преобладание среди мужчин.

Холангиокарцинома составляет ~15% всех первичных опухолей печени и ~3% всех злокачественных новообразований ЖКТ. 

Факторы риска

Выявлен ряд факторов риска развития холангиокарциномы, при этом стаз желчи и хроническое воспаление эпителия желчевыводящих путей определены как общие признаки для большинства из них:

• болезнь Кароли / кисты холедоха: пожизненный риск 10-15% 

• холедохолитиаз: в большей степени, чем холелитиаз 

• первичный склерозирующий холангит (ПСХ): особенно в странах Запада

• рецидивирующий пиогенный холангит: особенно в Юго-Восточной Азии

• цирроз

• токсины: например, торотраст, диоксин, поливинилхлорид, злоупотребление алкоголем

• вирусные инфекции: например, ВИЧ, гепатит B, гепатит C, ВЭБ

• Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)

• фиброполикистозная болезнь печени

• инвазия печеночными сосальщиками: Opisthorchis spp. и Clonorchis spp.

• гепатолитиаз

^​Что касается воспалительных заболеваний кишечника, холангиокарцинома развивается у одного из 100–200 пациентов, что означает в 4 раза более высокий риск по сравнению с пациентами без ВЗК. Лица с язвенным колитом имеют более высокий риск развития холангиокарциномы по сравнению с пациентами с болезнью Крона.

Клиническая картина

Как правило, клиническая картина проявляется безболезненной желтухой.

Патология

Локализация

Анатомически холангиокарциномы могут быть классифицированы следующим образом:

• внутрипечёночные (10% случаев)

• внепечёночные

  • перихилярные (70%): локализуются между протоками второго порядка и проксимальнее места впадения пузырного протока

    • опухоли, поражающие конфлюенс правого и левого печеночных протоков, часто называют опухолями Клацкина, хотя использование этого эпонима становится все менее популярным как в рентгенологической, так и в клинической литературе

  • дистальные (20%): дистальнее места впадения пузырного протока

NB: в литературе существует вариабельность номенклатуры, так как перихилярный рак часто захватывает нечеткую и изменчивую границу между внутрипеченочными и внепеченочными желчными протоками. Например, внутрипеченочные холангиокарциномы иногда подразделяют на периферический и хилярный типы.

В некоторых учреждениях не рекомендуют использовать термины «опухоль Клацкина» и «внепечёночная холангиокарцинома», отдавая предпочтение терминам «перихилярная холангиокарцинома» и «дистальная холангиокарцинома» с целью стандартизации классификации и предоставления клинически значимой информации. В частности, руководство Международной ассоциации по изучению рака печени (International Liver Cancer Association) «Diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma», опубликованное в 2014 году, полностью рекомендует отказаться от термина «опухоль Клацкина».

Перихилярные холангиокарциномы обычно классифицируют по анатомической распространенности в соответствии с классификацией Бисмута — Корлетта (описана отдельно).

Классификация

Прогностическое стадирование осуществляется по системе TNM в зависимости от локализации:

\n

• внутрипечёночная холангиокарцинома (стадирование)

\n

• перихилярная холангиокарцинома (стадирование)

• дистальная холангиокарцинома (стадирование)

Ранее упомянутая анатомическая классификация Бисмута — Корлетта используется для предоперационного планирования, однако имеет ограниченную ценность для прогнозирования течения заболевания.

Макроскопическая картина

Холангиокарциномы обычно представляют собой склеротические объёмные образования без кровоизлияния или макроскопического некроза. Как правило, жизнеспособная опухолевая ткань располагается по периферии, а центральная часть замещена фиброзом, что объясняет втяжение капсулы, которое может наблюдаться при внутрипеченочных опухолях.

Макроскопическая картина дополнительно описывается в соответствии с классификацией Японской группы по изучению рака печени (Liver Cancer Study Group of Japan):

• узловой (массивный): отчётливое объёмное образование в паренхиме печени

• перидуктально-инфильтративный: распространяется продольно вдоль жёлчного протока, часто вызывая дилатацию периферических жёлчных протоков

• внутрипротоковый: разрастается в просвете жёлчного протока в виде сосочков или опухолевого тромба

Массивный тип

Внутрипеченочные экзофитные узловые (периферические) опухоли чаще всего представлены массивным типом. В них выявляется вариабельный объем центрального фиброза, как правило, выраженного.

Перидуктальный инфильтративный тип

Перидуктальные инфильтративные внутрипеченочные опухоли чаще всего локализуются в воротах печени (составляют более 70% воротной/перихилярной холангиокарциномы) и известны как опухоли Клацкина, однако могут выявляться и в сочетании с опухолями массивного типа в ткани печени. Рост вдоль стенок протока может приводить к его сужению или расширению.

Внутрипротоковый тип

Внутрипротоковые опухоли составляют 8–18% от резецированных холангиокарцином и значительно меньшую долю от всех холангиокарцином (поскольку большинство из них неоперабельны). Они характеризуются изменением калибра протоков, обычно эктазией протоков с наличием или отсутствием видимого объёмного образования. Если объёмное образование визуализируется, оно может иметь пристеночную или полиповидную форму. Считается, что расширение протоков обусловлено обильной продукцией муцина. Это патологическое состояние считается схожим с внутрипротоковыми папиллярными муцинозными новообразованиями (IPMN) поджелудочной железы.

Микроскопическая картина

Гистологически холангиокарциномы делятся на высоко-, умеренно- и низкодифференцированные аденокарциномы. В препаратах желчных протоков у пациентов с гепатолитиазом билиарная интраэпителиальная неоплазия (BilIN) является частой находкой и рассматривается как предшествующий очаг холангиокарциномы. Обычно это микроскопический очаг с плоским или микропапиллярным диспластическим эпителием. Является синонимом карциномы in situ.

Рентгенологические признаки

Ультразвуковое исследование

Картина варьирует в зависимости от характера роста. 

Масс-формирующий тип: опухоли представляют собой однородное объёмное образование промежуточной эхогенности с периферическим гипоэхогенным ободком сдавленной паренхимы печени. Они, как правило, имеют чёткие, но неровные контуры и часто сопровождаются ретракцией капсулы, которая при наличии помогает дифференцировать холангиокарциному от других опухолей печени.

Перидуктальный инфильтративный тип: опухоли обычно проявляются изменением калибра жёлчного протока (сужением или расширением) без чётко отграниченного объёмного образования.

Внутрипротоковый тип: опухоли характеризуются изменением калибра протока, обычно эктазией протока с наличием или отсутствием видимого объёмного образования. При выявлении полиповидного объёмного образования оно обычно гиперэхогенно по сравнению с окружающей паренхимой печени.

Контрастно-усиленное ультразвуковое исследование

Контрастно-усиленное ультразвуковое исследование может помочь в диагностике холангиокарциномы:

• артериальная фаза

  • периферическое неравномерное кольцевидное накопление контраста

  • неоднородное сниженное накопление контраста в центре

• портально-венозная фаза / отсроченная фаза

  • снижение эхогенности относительно окружающей паренхимы печени («вымывание»)

КТ

Узловая форма: на нативных изображениях обычно имеют однородно низкое ослабление и демонстрируют неоднородное незначительное периферическое накопление контраста с постепенным центростремительным контрастированием. Скорость и выраженность накопления контраста зависят от степени центрального фиброза. Также может визуализироваться ретракция капсулы. Кальцинация может определяться в ~20% случаев. Желчные протоки проксимальнее объёмного образования обычно расширены.

Хотя сужение воротной вены или, реже, печеночных вен и встречается, в отличие от гепатоцеллюлярной карциномы, холангиокарцинома лишь в редких случаях формирует опухолевый тромб.

Долевая или сегментарная атрофия печени обычно ассоциирована с сосудистой инвазией.

Перидуктальный инфильтративный тип: внутрипеченочные опухоли проявляются в виде участков утолщения стенки протока или перидуктальной паренхимы с изменением калибра пораженного протока (обычно сужением). Чаще всего они локализуются в воротах печени. Как правило, они протяженнее доброкачественных стриктур (т. е. около 20 мм в длину) и демонстрируют накопление контрастного вещества. Обычно наблюдается некоторая проксимальная (т. е. периферическая) дилатация билиарного тракта.

Внутрипротоковый тип: характеризуется изменениями калибра протоков, обычно эктазией протока с наличием или отсутствием видимого объемного образования. Если визуализируется полиповидное объемное образование, оно имеет сниженное ослабление на бесконтрастных изображениях и демонстрирует накопление контраста.

МРТ

МРТ является методом выбора, поскольку позволяет наилучшим образом визуализировать одновременно опухолевую массу, желчные протоки и кровеносные сосуды, что крайне важно для определения резектабельности (см. ниже). МР-картина аналогична описанной выше для КТ, за исключением того, что МРТ более чувствительна к накоплению контрастного вещества и визуализации желчных протоков.

• DWI/ADC: вид по типу «мишени» с гиперинтенсивным периферическим ободком на DWI свидетельствует в пользу холангиокарциномы, а не гепатоцеллюлярной карциномы

Прямая холангиография

Прямая холангиография — это общий термин для любого метода визуализации, выполняемого с введением контрастного вещества непосредственно в желчевыводящие пути, и включает в себя:

• PTC

• ERCP

• КТ НПВ

• MRCP

Все эти методики не только позволяют оценить состояние желчевыводящих путей, но и имеют неоценимое значение при планировании лечения и оценке резектабельности.

Рентгенологическое заключение

Следующий чек-лист для описания относится к воротной/перихилярной холангиокарциноме, поскольку её анатомическая близость к крупным желчным протокам и кровеносным сосудам имеет решающее значение для определения резектабельности:

• желчные протоки (см. классификацию Бисмута — Корлетта)

  • ограничена ли опухоль общим желчным или печеночным протоком?

  • распространяется ли она на правый или левый печеночный проток, либо на оба?

  • поражает ли опухоль протоки второго порядка и с какой стороны?

• воротная вена: прилежит ли опухоль к стволу/правой/левой ветви воротной вены / муфтообразно охватывает ли их и в какой степени?

• печеночная артерия

  • вовлечена ли общая печеночная артерия/собственная печеночная артерия и в какой степени?

  • вовлечена ли правая/левая печеночная артерия и в какой степени?

  • имеются ли анатомические варианты артерий?

• лимфатические узлы: увеличены ли регионарные (N1) или отдаленные (N2) лимфатические узлы?

• оценка наличия отдаленных метастазов

Лечение и прогноз

Наиболее важным прогностическим фактором является резектабельность опухоли. К сожалению, на момент выявления большинство случаев слишком запущены для радикальной резекции. Даже при выполнении резекции прогноз остается неблагоприятным: 5-летняя выживаемость составляет всего 10–44%, при этом прогноз более благоприятен при внепеченочных опухолях (около 30% 5-летней выживаемости против 15% при внутрипеченочных опухолях).

Пути метастазирования включают:

• поражение внутрипеченочных сосудов с многочисленными местными метастазами 

• регионарные лимфатические узлы (50% на аутопсии)

• гематогенный путь (50% на аутопсии)

  • легкие

  • кости, особенно позвонки

  • надпочечники

  • головной мозг

Хирургическая резектабельность

Повышения частоты резекций с отрицательными краями (R0) и, следовательно, показателей выживаемости можно достичь путем резекции ипсилатеральной доли печени. Чтобы сохранить достаточный объем контралатеральной доли, эмболизация ветви воротной вены планируемой к удалению доли за 4–6 недель до операции может индуцировать гипертрофию контралатеральной доли. Следует отметить, что при оценке возможности резекции размер опухоли сам по себе не имеет решающего значения.

Воротная/перихилярная опухоль считается нерезектабельной в следующих случаях:

• тип IV по классификации Bismuth: двустороннее поражение желчных протоков второго порядка

• обрастание / окклюзия основного ствола воротной вены

• атрофия доли печени с обрастанием контралатеральной ветви воротной вены или печеночной артерии

• атрофия доли печени с поражением контралатеральных желчных протоков второго порядка

• поражение обеих печеночных артерий

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз зависит от того, является ли опухоль внутрипечёночной или внепечёночной, а также от типа её роста.

При узловой (масс-образующей) холангиокарциноме следует учитывать следующее:

• метастазы в печень

  • центральный некроз (гиперинтенсивный сигнал на T2) встречается чаще

• гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

  • опухолевый тромбоз встречается чаще

  • втяжение капсулы нехарактерно

  • может иметь очень похожую картину

• другие первичные опухоли печени

  • гемангиоэндотелиома

  • гепатобластома: чаще встречается у детей

• абсцесс печени

При перидуктальной инфильтративной холангиокарциноме следует учитывать:

• доброкачественную стриктуру

  • обычно на коротком протяжении

  • ровные контуры, но бывают исключения

  • симметричное сужение

  • отсутствие накопления контраста протоком

  • отсутствие увеличения лимфатических узлов

  • отсутствие перидуктального мягкотканного объёмного образования

• перипортальные лимфангитические метастазы

При интрадуктальной холангиокарциноме следует учитывать:

• внутрипротоковую инвазию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)

  • экстрадуктальное объёмное образование

• гепатолитиаз

  • отсутствие накопления контраста

  • более высокое ослабление

• билиарная цистаденома или цистаденокарцинома

  • внутриопухолевые кисты не сообщаются с билиарным деревом

• доброкачественная стриктура