Комплекс туберозного склероза

Комплекс туберозного склероза (КТС), также известный как туберозный склероз (ТС) или болезнь Бурневилля, представляет собой факоматоз (нейрокожный синдром), характеризующийся развитием множественных доброкачественных опухолей эмбриональной эктодермы (например, кожи, глаз и центральной нервной системы).

Эпидемиология

Частота встречаемости комплекса туберозного склероза составляет 1:6000–12 000, при этом большинство случаев являются спорадическими. Спорадический лимфангиолейомиоматоз (s-LAM) считается forme fruste (абортивной формой) комплекса туберозного склероза.

Диагностика

См. диагностические критерии комплекса туберозного склероза. Если состояние пациентов не полностью соответствует этим критериям, иногда говорят о наличии у них стёртой формы (forme fruste) данного заболевания.

Клиническая картина

Классически считалось, что комплекс туберозного склероза манифестирует в детском возрасте в виде патогномоничной триады (триада Фогта), включающей:

1. судорожные приступы: выявляются у 75–90% пациентов

2. умственную отсталость: встречается примерно у 50% пациентов

3. аденомы сальных желез (adenoma sebaceum): наблюдаются примерно у 75% пациентов

Полная триада выявляется лишь у меньшинства пациентов (~30%). Поэтому для облегчения постановки диагноза комплекса туберозного склероза были разработаны диагностические критерии (см. выше).

Патология

На спонтанные мутации приходится 50–86% случаев, а остальные наследуются по аутосомно-доминантному типу. В большинстве таких случаев (80%) мутация локализуется в двух генах-супрессорах опухолей, которые являются частью пути mTOR:

• TSC1: кодирует гамартин, локализуется на хромосоме 9q34

• TSC2: кодирует туберин, локализуется на хромосоме 16p13 (на него приходится большинство случаев)

Рентгенологические признаки

Комплекс туберозного склероза имеет множество проявлений с вовлечением различных систем органов. Наиболее частыми рентгенологическими проявлениями являются:

• кортикальные или субэпендимальные туберы и изменения белого вещества

• ангиомиолипомы почек

• рабдомиомы сердца

Мнемоническое правило для запоминания этих проявлений — HAMARTOMAS.

Неврологические проявления

• корковые/субкортикальные туберы

  • встречаются у 90% пациентов

  • повышенный сигнал на T2/FLAIR и сниженный сигнал на T1

  • иногда кальцинируются или имеют кистозные изменения

• субэпендимальные гамартомы

  • встречаются у 90% пациентов

  • визуализируются в первые шесть месяцев жизни

  • большинство со временем кальцинируется

  • вариабельный сигнал, часто гиперинтенсивный на T1 и изо- или гиперинтенсивный на T2

  • накопление контраста вариабельно и не является надежным признаком для их дифференциации от субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом (SGCA); достоверным признаком служит только рост в динамике

• субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (SGCA)

  • развиваются у 10–15% пациентов

  • пик возникновения в возрасте 8–18 лет

  • как правило, имеют крупные размеры и демонстрируют рост

  • склонны к интенсивному накоплению контраста

• изменения белого вещества

  • вариабельная картина с наличием узловых, нечетких, кистозных и полосовидных очагов

  • радиальные полосы считаются относительно специфичными для ТС

• факомы сетчатки

• более редкие находки

  • атрофия мозжечка

  • инфаркты (вследствие окклюзионных сосудистых нарушений)

  • церебральные аневризмы

  • дисгенезия мозолистого тела

  • мальформации Киари

  • микроцефалия

  • арахноидальные кисты

  • хордома

Грудная клетка

• лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ)

  • выявляется у 26–57% пациентов

  • неотличим от спорадического ЛАМ, хотя в целом протекает легче

  • спорадический ЛАМ поражает только женщин, тогда как ЛАМ на фоне туберозного склероза также может встречаться у мужчин

  • часто встречаются пневмоторакс и хилезный плевральный выпот

• мультифокальная микронодулярная гиперплазия пневмоцитов (ММГП)

  • редко

  • характеризуется мультицентрической четко очерченной узелковой пролиферацией пневмоцитов II типа

  • доброкачественная, непрогрессирующая

  • дифференциальный диагноз: милиарные затемнения в легких

• рабдомиомы сердца

  • наблюдаются у 80% детей младше 2 лет с комплексом туберозного склероза, часто множественные

  • могут выявляться уже на 15-й неделе гестации и расти на протяжении беременности; встречаются часто, у до 80% пациентов

  • регрессия обычно происходит в раннем детском возрасте (в 70% случаев регрессируют к возрасту четырех лет)

  • практически у всех младенцев с множественными рабдомиомами сердца имеется комплекс туберозного склероза (но только у 30%, если опухоль одиночная)

  • множественные опухоли желудочков практически патогномоничны

  • в зависимости от размера и локализации опухоли могут вызывать обструкцию путей притока или оттока, аритмии, окклюзию коронарной артерии или приводить к летальной застойной сердечной недостаточности

• аневризма грудного протока, аорты или легочной артерии

• жировые очаги миокарда / жиросодержащие очаги в сердце

Брюшная полость

• ангиомиолипома почки (АМЛ)

  • выявляется у 55–75% пациентов

  • на комплекс туберозного склероза приходится 20% всех АМЛ

  • как правило, множественные и двусторонние

  • могут присутствовать микро- и макроаневризмы

  • жир может не визуализироваться вплоть до 4,5% случаев

• кисты почек: ген TSC2 расположен рядом с геном PKD1

  • у 18–53% пациентов с комплексом туберозного склероза

• почечно-клеточный рак и онкоцитомы

  • хотя частота развития почечно-клеточного рака такая же, как и в общей популяции, у пациентов с комплексом туберозного склероза почечно-клеточный рак, как правило, возникает в более молодом возрасте

• полипы желудочно-кишечного тракта

• нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

• ангиомиолипома(ы) печени

Костно-мышечная система

• склеротические очаги в костях: ~55% (диапазон 40–66%)

• гиперостоз внутренней пластинки свода черепа

• периостальное костеобразование

• сколиоз

• костные кисты

Кожа

Кожные изменения присутствуют в ~95% случаев, но редко выявляются рентгенологически:

• гипопигментные пятна (пятна в форме «листьев ясеня»): встречаются у 90% пациентов

• ангиофибромы лица (узелки Прингла или аденома сальных желёз); встречаются у 75% пациентов

  • эти кожные элементы не являются аденомами и не происходят из сальных желёз

• фиброзные бляшки лба (15–20%)

• высыпания по типу «конфетти»: вариант лейкодермических пятен

• «шагреневые бляшки»: встречаются у 20–30% пациентов

Лечение и прогноз

Купирование судорожного синдрома имеет первостепенное значение, и в зависимости от степени интеллектуальных нарушений может потребоваться симптоматическая терапия. Лечение определяется конкретными клиническими проявлениями (например, субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами или забрюшинным кровоизлиянием из ангиомиолипомы почки).

Около 40% пациентов умирают в возрасте до 35 лет от осложнений одного или нескольких упомянутых выше проявлений.

История и этимология

Исторически это заболевание также называлось болезнью Бурневилля или даже болезнью Бурневилля — Прингла, хотя оба названия до сих пор иногда встречаются.

Désiré-Magloire Bourneville (1840–1909) — французский невролог, известный своим первоначальным описанием туберозного склероза («болезнь Бурневилля») в 1880 году. Его медицинское обучение включало стажировку у знаменитого французского невролога Jean Martin Charcot.

John James Pringle (1855–1922) — шотландский дерматолог, который также исследовал это заболевание, в связи с чем в некоторых источниках оно упоминается как «болезнь Бурневилля — Прингла».

Heinrich Vogt (1875–1957) — немецкий невролог, известный тем, что установил: одновременное наличие трех клинических признаков является патогномоничным для туберозного склероза; это сочетание признаков стало известно как «триада Фогта».