Лимфангиолейомиоматоз

Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) — это редкое прогрессирующее мультисистемное неопластическое заболевание, характеризующееся аномальной пролиферацией гладкомышечноподобных клеток, которая приводит к формированию рассеянных тонкостенных кист легких, лимфатическим аномалиям и ангиомиолипомам паренхиматозных органов. Симптоматическое поражение легких чаще всего встречается у женщин репродуктивного возраста. В основе патологии лежит биаллельная инактивация генов TSC2 или TSC1 с последующей дисрегуляцией сигнального пути mTOR и неконтролируемым клеточным ростом.

Эпидемиология

Кистозные заболевания лёгких ассоциированы как со спорадическим лимфангиолейомиоматозом (s-LAM), так и с туберозным склерозом (TSC-LAM). В настоящее время считается, что s-LAM встречается исключительно у женщин; редкие сообщения о s-LAM у мужчин, как принято считать, связаны с TSC или мозаицизмом по TSC, а не с истинным спорадическим LAM. Клетки LAM однородно экспрессируют рецепторы к эстрогенам и прогестерону, что объясняет предрасположенность женщин. Даже при TSC симптоматическое кистозное поражение лёгких у мужчин встречается редко.

Кистозные изменения лёгких могут быть выявлены при скрининге подтверждённых случаев TSC, однако при s-LAM диагноз чаще устанавливается с задержкой, а выраженная кистозная деструкция лёгких может быть ошибочно принята за эмфизему, что приводит к гиподиагностике.

При s-LAM мутации являются соматическими и не наследуются, тогда как герминальные мутации при TSC передаются будущим поколениям по аутосомно-доминантному типу. Даже при TSC спорадические мутации преобладают над наследственными формами заболевания в соотношении 2:1, и в таких случаях семейный анамнез будет не отягощен. TSC встречается с частотой приблизительно 1:6 000 живорожденных. Истинная распространенность s-LAM ниже и составляет до 8:1 000 000.

Диагностика

Рекомендации Американского торакального общества и Японского респираторного общества (American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society) 2016 года, остающиеся основным эталонным стандартом, поддерживают установление клинического диагноза ЛАМ на основании типичных данных КТ легких в сочетании с любым из следующих критериев:

• комплекс туберозного склероза (TSC)

• сосудистый эндотелиальный фактор роста D (VEGF-D), значение ≥800 pg/mL является высокоспецифичным

• ангиомиолипома почки (AML)

• кистозная лимфангиолейомиома

• хилоторакс и/или хилоперитонеум

Однако последующие данные (например, о результативности трансбронхиальной криобиопсии) дополнили эти рекомендации

Для туберозного склероза (TSC) характерны доброкачественные опухоли практически в любых органах, которые часто выявляются в детском возрасте или, в случае рабдомиом сердца, внутриутробно. У детей часто наблюдаются задержка развития, судороги и характерные кожные очаги. Ген TSC2 в 16-й хромосоме кодирует туберин, поражается чаще и ассоциирован с более тяжелым течением, чем ген TSC1 в 9-й хромосоме, кодирующий гамартин. Патогенные мутации генов TSC выявляются в 75–90% случаев TSC.

При отсутствии установленного диагноза TSC клинические рекомендации советуют провести анализ на фактор роста эндотелия сосудов D (VEGF-D) до выполнения биопсии легкого; полученный биоптат должен быть окрашен надлежащим образом, включая иммуногистохимическое исследование на HMB-45 (другие очаги в легких с преобладанием гладкомышечной ткани не реагируют с этим антителом). Уровни VEGF-D коррелируют со степенью поражения лимфатической системы, при этом более высокие уровни указывают на более быстрое прогрессирование заболевания и более выраженный ответ на ингибиторы mTOR. Уровень VEGF-D в сыворотке крови >800 pg/mL считается диагностическим.

В менее тяжелых случаях с нормальным уровнем VEGF-D может быть предложена трансбронхиальная биопсия, диагностическая информативность которой составляет < 50%. Трансбронхиальная криобиопсия обеспечивает более высокую диагностическую информативность с промежуточной частотой осложнений между щипцовой биопсией и VATS, а клиновидная резекция с помощью VATS имеет более высокую частоту верификации диагноза, но сопряжена с большей частотой осложнений и летальностью. trend

Рентгенологического подозрения без подтверждающих данных исследования недостаточно для постановки диагноза: длительное лечение сиролимусом или эверолимусом может обладать серьезной токсичностью, а ошибочный диагноз — это упущенная возможность правильно лечить другое заболевание.

Клиническая картина

ЛАМ проявляется респираторными симптомами, такими как прогрессирующая одышка, рецидивирующий спонтанный пневмоторакс и хилезный плевральный выпот, а также может иметь абдоминальные проявления, такие как ангиомиолипомы почек и лимфангиолейомиомы.

S-LAM поражает женщин репродуктивного возраста и чаще всего манифестирует в возрасте от 30 до 50 лет. Эстроген стимулирует пролиферацию, выживаемость, миграцию и инвазивность клеток ЛАМ. Функция легких ухудшается во время беременности, приема экзогенных эстрогенов и при гормональных колебаниях менструального цикла, тогда как прогрессирование заболевания замедляется после наступления менопаузы.

TSC-LAM обычно манифестирует в детском возрасте задержкой развития, судорогами, характерными поражениями кожи или опухолями. Кистозное заболевание легких и ангиомиолипома почки (АМЛ) являются признаками обоих состояний, при этом кистозное заболевание легких может проявляться следующим образом:

• пневмоторакс часто предшествует установлению диагноза, возникает более чем в 65% случаев, часто рецидивирует, иногда бывает двусторонним

• пневмоторакс во время беременности

• прогрессирующая одышка: течение заболевания вариабельно, средний возраст появления симптомов составляет 33 года, а без лечения пациенты обычно становятся зависимыми от домашней оксигенотерапии примерно через 10 лет

• кровохарканье (вследствие инфильтрации и обструкции лёгочных венул)

• острая боль в животе и гиповолемический шок вследствие геморрагической ангиомиолипомы почки

Патология

S-LAM возникает вследствие биаллельных соматических мутаций в гене TSC2 (редко в гене TSC1); утрата функции продукта гена TSC2, туберина, приводит к нарушению регуляции сигнального пути mTOR и аномальной пролиферации гладкомышечноподобных клеток. Преобладают кистозное поражение, пневмоторакс и лимфатические нарушения (хилёзный выпот и лимфангиолейомиомы), а частота встречаемости ангиомиолипом почек ниже (30-40%) по сравнению с TSC-LAM. Заболевание встречается практически исключительно у женщин репродуктивного возраста.

TSC-LAM встречается у пациентов с комплексом туберозного склероза — заболеванием, вызванным мутациями в гене TSC1 или TSC2 (которые могут быть спорадическими или, реже, герминативными), и часто сопровождается дополнительными системными проявлениями туберозного склероза. Ангиомиолипомы почек наблюдаются у большинства пациентов. Кистозное поражение лёгких протекает в более лёгкой форме у женщин с TSC-LAM, а лёгкое течение заболевания может наблюдаться и у мужчин (10-12%).

ЛАМ представляет собой низкозлокачественную деструктивную метастазирующую ПЭКомную опухоль, развивающуюся в результате пролиферации ЛАМ-клеток в лёгких, почках и аксиальных лимфатических сосудах. Заболевание вызвано соматическими мутациями генов TSC2 или TSC1 в соотношении примерно 8:2. Кистозное поражение лёгких (CLD) является наиболее частым проявлением.

Гладкомышечноподобные клетки ЛАМ содержат инактивирующие мутации генов-супрессоров опухолей TSC2 или TSC1 с последующей активацией сигнального пути механистической мишени рапамицина (mTOR). Это приводит к пролиферации клеток ЛАМ, которые мигрируют по лимфатическим сосудам и инфильтрируют дыхательные пути и кровеносные сосуды. В результате может возникать обструкция и разрыв лимфатических и кровеносных сосудов, вызывая кровоизлияние, хилезные выпоты и т. д. Механизм кистозной деструкции легких до конца не ясен и может включать клапанную обструкцию и/или действие металлопротеиназ. Клетки ЛАМ экспрессируют рецепторы эстрогена, и функциональное ухудшение ускоряется во время беременности. Эстроген является драйвером пролиферации клеток ЛАМ и лимфогенной диссеминации.

Эстроген также повышает активность матриксной металлопротеиназы (MMP-2), что усиливает инвазивность клеток ЛАМ и деструкцию паренхимы легких. Кроме того, эстроген усиливает индуцированную опухолью продукцию нейтрофилов, дополнительно интенсифицируя рост опухоли и инвазивность в моделях ЛАМ.

При s-LAM преобладают поражение легких, поражение лимфатической системы и хилорея (истечение хилуса), тогда как при TSC типичны распространенные доброкачественные опухоли и гамартомы. Эпителиоидная АМЛ может иметь относительно агрессивное течение и обычно встречается редко, однако наблюдается с большей частотой при s-LAM и TSC-LAM. Крайне важно помнить об этом при ведении пациентов.

Отмечается, что пролиферация клеток ЛАМ приводит к обструкции бронхиол, венул и лимфатических сосудов.

Клетки ЛАМ у женщин с s-LAM имеют общие черты с гладкомышечными клетками матки, такие как экспрессия HMB-45 и Melan-A. Предполагается, что эти клетки LAMCORE приобретают соматические мутации в гене TSC2 и впоследствии распространяются в легкие лимфогенным или гематогенным путем. Их происхождение у мужчин менее ясно, возможно, они происходят из ангиомиолипом с биаллельными мутациями.

Рентгенологические признаки

Грудная клетка

Рентгенография

• увеличение объема легких с нарушением архитектоники, симулирующим эмфизему на поздних стадиях заболевания

• хилоторакс

• пневмоторакс

КТ

• увеличенные в объеме легкие, содержащие рассеянные тонкостенные округлые пустые кисты

  • на ранних стадиях заболевания кисты немногочисленные и мелкие, с нормальной интактной легочной паренхимой между ними

  • кисты постепенно увеличиваются в размерах и количестве, пока неизмененной легочной ткани практически не останется

• преходящие зоны повышенного затемнения легочной ткани вследствие кровоизлияния

• мелкие легочные узлы, представляющие собой мультифокальную микронодулярную гиперплазию пневмоцитов (MMPH) при туберозном склерозе

• пневмоторакс

• хилезный выпот: плевральный (хилоторакс), перикардиальный

• лимфаденопатия

• расширенный грудной проток

• жировые очаги в миокарде при туберозном склерозе

Органы брюшной полости и малого таза

Лучше всего визуализируются при КТ или МРТ:

• одиночные или множественные почечные АМЛ, содержащие смесь жирового и мягкотканного компонентов

  • частота >90% в случаях TSC (при которых АМЛ крупнее и многочисленнее), по сравнению с частотой около 30% при s-LAM

• АМЛ печени, надпочечников или забрюшинного пространства

• хилёзный асцит

• лимфангиолейомиомы: мягкие кистозные/солидные объёмные образования, которые могут распространяться между неизменёнными структурами без их компрессии. Они могут быть гормонозависимыми, то увеличиваясь, то уменьшаясь на протяжении менструального цикла

• лимфаденопатия

Скелет

• множественные остеобластические очаги в костях при туберозном склерозе, похожие по виду на эностозы

Лечение и прогноз

Медиана выживаемости после установления диагноза составляет приблизительно 30 лет. Лишь немногие лекарственные препараты доказали свою эффективность у пациентов с ЛАМ, при этом ингибиторы mTOR (например, сиролимус или эверолимус) являются одним из основных вариантов лечения. Ингибиторы mTOR ограничивают пролиферацию клеток ЛАМ путем угнетения активированного пути mTOR, тем самым улучшая функцию легких (по крайней мере, в краткосрочной перспективе) и часто уменьшая объемные образования и хилезные выпоты. После отмены препаратов прогрессирование, как правило, возобновляется; ожидается, что терапия ингибиторами mTOR и более ранняя диагностика улучшат прогноз.

Другие потенциальные методы лечения, в зависимости от проявлений, включают:

• бронходилататоры (эффект наблюдается примерно в 20% случаев)

• ВАТС-плевродез при рецидивирующем пневмотораксе; метод влияет на периоперационное кровоизлияние при трансплантации

• трансплантация легких при дыхательной недостаточности

  • рецидивирующий ЛАМ в трансплантированных легких несет исходную мутацию туберозного склероза

• эмболизация или органосохраняющие (нефронсберегающие) операции при крупных, быстрорастущих или сопровождающихся кровоизлиянием АМЛ

• хирургическое вмешательство противопоказано при лимфатических объёмных образованиях, так как оно может привести к стойкой хилорее

• медико-генетическое консультирование в случаях TSC

• рекомендуется вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа

Осложнения

• дыхательная недостаточность

• рецидивирующий пневмоторакс 

• двусторонний пневмоторакс

• геморрагическая АМЛ, потенциально летальная

• токсичность сиролимуса или эверолимуса, включая организующуюся пневмонию, криптогенную организующуюся пневмонию, интерстициальный пневмонит, очаговый фиброз или альвеолярное кровоизлияние, пневмоцистную пневмонию (Pneumocystis jirovecii), сердечную недостаточность 

• внезапная смерть вследствие обтурирующей субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы при TSC

• остеопороз может быть следствием гиподинамии, применения ингибиторов mTOR и факторов, связанных с эстрогенами; поэтому рекомендуется мониторинг минеральной плотности костной ткани

История и этимология

В публикации Lutembacher 1918 года впервые было описано кистозное заболевание лёгких, ассоциированное с комплексом туберозного склероза. Von Stössel описал первый известный клинический случай спорадического лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) в 1937 году.

Дифференциальный диагноз

• эмфизема

  • тяжёлая эмфизема может иметь схожие проявления с выраженным кистозным поражением лёгких при ЛАМ

  • фиброз может имитировать стенки кист

  • распределение эмфиземы зависит от этиологии

  • при ЛАМ в наименее поражённых участках определяются типичные кисты, разделённые неизменённой паренхимой

• Болезнь Шёгрена, болезнь отложения лёгких цепей и другие лимфоплазмоцитарные пролиферативные заболевания

  • меньшее количество периваскулярных кист с преимущественным расположением в нижних отделах, некоторые из которых имеют внутренние мягкотканные тяжи, могут сочетаться с узлами и затемнением по типу матового стекла

  • изменения в лёгких могут предшествовать типичным серологическим нарушениям при болезни Шёгрена

• гистиоцитоз лёгких из клеток Лангерганса

  • полостные узлы с бронхоцентрическим расположением и преимущественной локализацией в верхних отделах, ветвящиеся кисты или кисты неправильной формы

  • интактность рёберно-диафрагмальных и рёберно-медиастинальных синусов

  • обычно встречается у молодых курящих людей, особенно мужчин

• Синдром Бёрта — Хога — Дюбе

  • меньшее количество кист с характерным субплевральным распределением и характерной формой

  • аутосомно-доминантный тип наследования

  • семейный анамнез пневмоторакса или опухолей почек

  • характерные поражения кожи

  • мутация гена фолликулина