Муковисцидоз

Кистозный фиброз (CF), гораздо реже называемый муковисцидозом, — распространенное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, поражающее экзокринную функцию легких, печени, поджелудочной железы, тонкой кишки, потовых желез и мочеполовой системы.

В этой статье представлено общее обсуждение заболевания. Поражение отдельных систем органов рассматривается отдельно, см.:

• легочные проявления

  • бронхоэктазы

  • пневмоторакс

  • рецидивирующая бактериальная инфекция

  • легочная артериальная гипертензия

• абдоминальные проявления

  • поджелудочная железа (наиболее часто поражаемый орган брюшной полости)

    • экзокринная и эндокринная недостаточность (сахарный диабет типа 3c)

    • жировое перерождение поджелудочной железы

    • панкреатит (острый и хронический)

    • кистоз поджелудочной железы

  • печень

    • стеатоз печени

    • очаговый билиарный и мультилобулярный цирроз

    • портальная гипертензия

  • желчевыводящая система

    • желчнокаменная болезнь

  • микрожелчный пузырь

  • склерозирующий холангит

• желудочно-кишечный тракт

  • синдром дистальной интестинальной обструкции (DIOS)

  • мекониевый илеус: 10–20%

  • выпадение прямой кишки

  • дисфункция пищевода и гастроэзофагеальный рефлюкс

  • дилатация червеобразного отростка, но сниженный риск развития аппендицита

Эпидемиология

Муковисцидоз является наиболее распространенным генетическим заболеванием среди европейской популяции с частотой встречаемости приблизительно 1:2000–3500 живорождений.

Клиническая картина

Диагноз можно заподозрить антенатально при обнаружении гиперэхогенного кишечника плода при антенатальном УЗИ или по результатам генетического тестирования родителей.

Во многих странах наличие муковисцидоза проверяют сразу после рождения с помощью потовой пробы (положительный потовый тест на хлориды: Cl >60 mEq/L). В качестве альтернативы также доступно генетическое тестирование.

Диагноз обычно становится очевидным в младенческом возрасте, при этом клиническая картина включает:

• мекониевый илеус

• выпадение прямой кишки

• рецидивирующие легочные инфекции

• стеаторея

• плохая прибавка массы тела

Осложнения

Как перенесшие, так и не перенесшие трансплантацию пациенты с муковисцидозом имеют повышенный риск развития определенных злокачественных опухолей:

• злокачественные опухоли ЖКТ, в частности рак пищевода, желудка, тонкой кишки и колоректальный рак

• злокачественные опухоли желчного пузыря и внепечёночных желчевыводящих путей

• лимфома/лейкоз

• рак яичка

Патология

Генетика

Муковисцидоз — это аутосомно-рецессивное наследственное генетическое заболевание, возникающее в результате гомозиготного дефекта гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR) в хромосоме 7q31.2. Ген кодирует соответствующий белок CFTR, который регулирует транспорт ионов хлора через клеточные мембраны. На сегодняшний день идентифицировано более 2000 мутаций гена CFTR, наиболее распространенной из которых является delF508 (делеция кодона фенилаланина в положении 508), встречающаяся в 66% случаев.

Мутации гена CFTR классифицируются на 6 классов в зависимости от структуры и функции синтезируемого белка следующим образом:

• I класс: мутации, приводящие к образованию преждевременных стоп-кодонов; экспрессия CFTR значительно снижена или отсутствует

• II класс: мутации, приводящие к нарушению фолдинга и усиленной деградации CFTR; количество функционального CFTR, достигающего поверхности клетки, снижено

• III класс: мутации, нарушающие регуляцию канала CFTR; нарушение работы воротного механизма (гейтинга) с уменьшением открывания

• IV класс: мутации, нарушающие ионную проводимость CFTR

• V класс: мутации промотора или сплайсинга гена CFTR; белок CFTR имеет нормальную структуру и функцию, но его количество снижено

• VI класс: мутации, снижающие стабильность CFTR; ускоренный обмен CFTR и сокращение времени его нахождения на поверхности клетки

Точный механизм, посредством которого мутации гена CFTR вызывают заболевание, сложен. Однако наиболее общепринятое объяснение заключается в том, что эти мутации снижают внеклеточный транспорт ионов хлора, приводя к образованию патологически густой слизи и последующей дисфункции органов. В настоящее время известно, что это упрощенное представление, так как было показано, что белок CFTR также регулирует транспорт натрия, бикарбоната и глутатиона.

В отличие от других тканей, в потовых железах CFTR функционирует противоположным образом, отвечая за внутриклеточный транспорт ионов хлора. У пациентов с муковисцидозом мутация гена CFTR приводит к избыточной потере хлора, натрия и жидкости на поверхность кожи, в связи с чем для диагностики применяется потовая проба.

Лечение и прогноз

При раннем и специализированном лечении медиана ожидаемой продолжительности жизни увеличилась более чем до 48 лет. Эти методы лечения включают:

• коррекцию диеты, включая прием ферментов поджелудочной железы и витаминных добавок

• физиотерапию и методы очищения (клиренса) дыхательных путей

• модуляторы трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR)

  • при мутации delF508:

    • комбинированную терапию ивакафтор + люмакафтор

    • комбинированную терапию ивакафтор + тезакафтор

    • комбинированную терапию элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор

    • комбинированную терапию ванзакафтор + тезакафтор + деутивакафтор

  • при мутации G551D: монотерапию ивакафтором

• противовоспалительную терапию (например, азитромицин)

• антибиотики, часто несколько препаратов длительными курсами

• пероральные и ингаляционные кортикостероиды

• трансплантацию лёгких