Синдром Марфана

Синдром Марфана — это мультисистемное заболевание соединительной ткани, вызванное дефектом белка фибриллина-1, кодируемого геном FBN1. Поражение сердечно-сосудистой системы с дилатацией корня аорты и её расслоением является наиболее грозным осложнением данного заболевания.

Эпидемиология

Ориентировочная распространенность составляет около 2–6 на 100 000 человек. Половой или расовой предрасположенности не выявлено.

Клиническая картина

У пациентов с синдромом Марфана могут отмечаться следующие симптомы и признаки:

• общие

  • высокий рост

  • большой размах рук (часто превышающий рост пациента)

  • гипермобильность суставов, приводящая к повторным вывихам

• позвоночник/череп

  • высокое («готическое») нёбо

  • кифосколиоз

  • скафоцефалия

• кисти

  • арахнодактилия

  • выступание большого пальца за пределы кулака при сжатии (симптом Стейнберга)

  • сгибательная деформация мизинца

• таз / нижние конечности

  • ​плоскостопие

  • вальгусная деформация первого пальца стопы

  • косолапость

• деформации грудной стенки (наблюдаются почти в двух третях случаев)

  • воронкообразная деформация грудной клетки

  • килевидная деформация грудной клетки

• орган зрения

  • эктопия хрусталика

  • миопия

  • отслойка сетчатки

• сердечно-сосудистые проявления

  • аортальная регургитация или митральная регургитация

  • долихоэктазия

  • интракраниальная аневризма

У пациентов могут наблюдаться осложнения заболевания, такие как расслоение аорты и пневмоторакс.

Диагностические критерии

Гентская нозология была разработана в 1995 году для клинической диагностики заболевания.

Патология

Генетика

Заболевание возникает в результате мутации в гене фибриллина-1 (FBN1), расположенном на хромосоме 15q21.1, который отвечает за поперечное связывание коллагена. В большинстве случаев оно наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя примерно в трети случаев мутация возникает de novo. Заболевание характеризуется высокой генетической пенетрантностью, но вариабельной фенотипической экспрессивностью даже среди поражённых членов одной семьи.

Исследования показывают регуляторную связь между внеклеточными микрофибриллами и передачей сигналов TGFβ, поэтому нарушения в любом из этих звеньев могут приводить к развитию марфаноидного фенотипа.

Восходящая аорта уязвима при наследственных аортопатиях, таких как синдром Марфана, поскольку комплексы гладкомышечных клеток и микрофибрилл-эластина, происходящие из нервного гребня и вторичного кардиального поля, обладают принципиально иным сократительным фенотипом и в большей степени зависят от сохранной регуляции фибриллина-1/TGF-β для поддержания структурной и механической целостности, чем гладкомышечные клетки нисходящей аорты сомитного происхождения. Эта клеточно-специфическая уязвимость усугубляется непропорционально высокой гемодинамической (окружной, радиальной и торсионной) нагрузкой на корень и восходящий отдел аорты, которые напрямую воспринимают пульсовую нагрузку выброса левого желудочка.

Микроскопическая картина

Микроскопически в стенках артерий может определяться кистозный медионекроз.

Рентгенологические признаки

Специфические рентгенологические признаки синдрома Марфана отсутствуют, однако при различных методах визуализации в соответствующих системах органов могут наблюдаться следующие признаки и осложнения заболевания:

Скелет

• общие

  • остеопения 

  • вывих сустава

• позвоночник/череп

  • атланто-аксиальный подвывих

  • дуральная эктазия

  • увеличение межножкового расстояния

  • кифосколиоз

  • расширение крестцовых отверстий

  • менингоцеле

    • пресакральное менингоцеле

    • переднее крестцовое менингоцеле

    • латеральное крестцовое менингоцеле

  • фестончатость тел позвонков

  • скафоцефалия

• таз и нижние конечности

  • прогрессирующая протрузия вертлужной впадины

  • юношеский эпифизеолиз головки бедренной кости (ЮЭГБК)

  • подвывих большеберцовой кости

  • высокое стояние надколенника (patella alta)

  • плоскостопие (pes planus)

  • вальгусная деформация первого пальца стопы (hallux valgus)

  • косолапость

• кисти

  • арахнодактилия

  • выступание дистальной фаланги большого пальца за пределы ульнарного края ладони при сжатии кисти в кулак (симптом Штейнберга)

  • сгибательная деформация мизинца (мизинцев)

• деформации грудной стенки

  • воронкообразная деформация грудной клетки (pectus excavatum)

  • килевидная деформация грудной клетки (pectus carinatum)

Сердечно-сосудистая система

• дилатация корня аорты и миксоматозная дегенерация митрального клапана, приводящая к митральной регургитации, являются двумя наиболее частыми кардиальными проявлениями

• аневризма аорты и расслоение аорты являются наиболее опасными осложнениями; признаками повышенного риска расслоения аорты являются:

  • семейный анамнез расслоения аорты

  • дилатация в области синотубулярного соединения аорты

  • диаметр корня аорты >55 мм

  • повышенная ригидность аорты

  • быстро прогрессирующая дилатация корня аорты (>1,7 мм/год)

• расслоение артерий

• аортальная регургитация (АР)

• коарктация аорты

• дилатация лёгочной артерии

Лёгкие

• спонтанный пневмоторакс

• формирование кист лёгких и булл

• парасептальная эмфизема

Лечение и прогноз

Варианты медикаментозного лечения включают:

• бета-блокаторы: доказано, что они снижают скорость дилатации корня аорты

• блокаторы рецепторов ангиотензина: эти препараты также являются антагонистами TGFβ и значительно уменьшают выраженность сердечно-сосудистых и других соматических проявлений

Может потребоваться хирургическое вмешательство на корне аорты, включая протезирование корня аорты (например, операция Бенталла) или экспериментальные вмешательства, такие как персонализированная наружная поддержка корня аорты (PEARS).

Сердечно-сосудистые осложнения являются наиболее частой причиной смерти.

История и этимология

Впервые описан в 1896 году французским педиатром Antoine Bernard-Jean Marfan (1858–1942).

Дифференциальный диагноз

• врождённая контрактурная арахнодактилия: имеет значительное фенотипическое сходство с синдромом Марфана, но в настоящее время считается отдельной нозологической единицей из-за генетических различий

• синдром Лойса-Дитца: сходные проявления с синдромом Марфана

• гомоцистинурия: в некоторых аспектах может напоминать синдром Марфана; однако эктопия хрусталика направлена книзу, в отличие от синдрома Марфана, а также частым признаком является нарушение интеллекта

• множественная эндокринная неоплазия типа IIb: может сопровождаться марфаноподобным телосложением