Церебральная амилоидная ангиопатия

Церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) — это цереброваскулярное заболевание, вызванное накоплением церебрального бета-амилоида (Aβ) в средней (tunica media) и наружной (adventitia) оболочках лептоменингеальных и корковых сосудов головного мозга. Возникающая в результате ломкость сосудов, как правило, проявляется у пожилых пациентов с нормальным артериальным давлением в виде лобарного внутримозгового кровоизлияния. Наряду с болезнью Альцгеймера, это частое заболевание с отложением церебрального амилоида.

Эпидемиология

Церебральную амилоидную ангиопатию можно разделить на спорадическую (спонтанную), семейную и ятрогенную формы, каждая из которых имеет свои эпидемиологические особенности. Наиболее распространенная форма, спорадическая церебральная амилоидная ангиопатия, является частой случайной находкой, выявляемой при скрининговой визуализации с использованием градиентного эха у приблизительно 16% бессимптомных пожилых пациентов. По данным аутопсийных исследований, распространенность составляет около 5-9% у пациентов в возрасте от 60 до 69 лет и 43-58% у пациентов старше 90 лет.

Диагностика

Бостонские критерии 2.0, заменившие исходные Бостонские критерии  и модифицированные Бостонские критерии, представляют собой совокупность клинических, рентгенологических и патоморфологических критериев, которые используются для оценки вероятности диагноза церебральной амилоидной ангиопатии. Для установления достоверного диагноза данные критерии требуют наличия биопсийного материала и/или данных МРТ головного мозга, однако диагноз вероятного или возможного заболевания может быть установлен только на основании клинико-рентгенологических признаков. Кроме того, могут использоваться Эдинбургские критерии лобарного внутримозгового кровоизлияния, ассоциированного с церебральной амилоидной ангиопатией, особенно у пациентов с лобарным внутримозговым кровоизлиянием, визуализируемым на КТ, без выполнения МРТ. У пациентов с подозрением на ятрогенную церебральную амилоидную ангиопатию были предложены модифицированные диагностические критерии Queen Square.

Клиническая картина

Проявления поражения кортикальных сосудов:

• лобарные кровоизлияния или кровоизлияния в мозжечок: проявляются в виде инсульта, часто с головной болью, очаговой неврологической симптоматикой, судорожными приступами и угнетением сознания

• когнитивные нарушения: протекают по трём основным типам

  • постепенное снижение: сосудистая деменция, которая, как считается, развивается вторично по отношению к накоплению лобарных церебральных микрокровоизлияний, ишемической лейкоэнцефалопатии, микроинфарктов и лобарных лакун, и возникает независимо от когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера 

  • ступенеобразное снижение: вследствие повторных лобарных кровоизлияний 

  • быстропрогрессирующее ухудшение: может наблюдаться при воспалительной церебральной амилоидной ангиопатии, которая рассматривается отдельно

Основным проявлением поражения лептоменингеальных сосудов является конвекситальное субарахноидальное кровоизлияние, которое может проявляться транзиторными очаговыми неврологическими эпизодами или симптомами (TFNE или TFNS), разговорно называемыми «амилоидными приступами». Классически эти транзиторные очаговые неврологические эпизоды описываются как повторяющиеся, стереотипные, распространяющиеся парестезии длительностью в несколько минут, однако существует широкий спектр клинических вариантов, включающий как позитивную (например, распространяющиеся парестезии или зрительные симптомы), так и негативную (например, парез, афазия, дисфагия) симптоматику. Эти симптомы наиболее выражены, когда конвекситальное субарахноидальное кровоизлияние локализуется в области центральной борозды, находящейся в непосредственной близости от первичной моторной и сенсорной коры.

Другие проявления церебральной амилоидной ангиопатии, которые рассматриваются отдельно, включают:

• воспалительная церебральная амилоидная ангиопатия: собирательный термин для воспалительных реакций, которые проявляются быстропрогрессирующим когнитивным снижением, судорогами, головной болью и инсультоподобными эпизодами (без долевого внутримозгового кровоизлияния)  

• церебральная амилоидома: очень редкие объемные образования, имеющие разнообразную клиническую картину в зависимости от локализации амилоидомы

Патология

Церебральная амилоидная ангиопатия характеризуется отложением амилоида в средней (tunica media) и/или адвентициальной (tunica adventitia) оболочках мелких и средних артерий коры головного мозга и мягких мозговых оболочек. Это сопровождается фибриноидной дегенерацией с расслоением средней и внутренней оболочек (симптом «двустволки») и формированием микроаневризм.

Существует множество различных белков, которые могут приводить к внутрисосудистому отложению амилоида, однако наиболее распространенным, как в случае спорадической церебральной амилоидной ангиопатии, является Aß — короткий 42-аминокислотный пептид (Aβ42), отщепляемый от белка-предшественника амилоида (APP), который кодируется в 21-й хромосоме.

Типы

Спорадическая церебральная амилоидная ангиопатия

Это наиболее распространенная форма церебральной амилоидной ангиопатии. Причины внутрисосудистого отложения Aβ изучены недостаточно, но считается, что старение приводит к нарушениям элиминации Aβ.

Семейная церебральная амилоидная ангиопатия

Семейная церебральная амилоидная ангиопатия объединяет группу очень редких заболеваний, которые обычно наследуются по аутосомно-доминантному типу. Многие из этих нарушений выявлены лишь в нескольких семьях и в основном отличаются от спонтанной церебральной амилоидной ангиопатии более ранним возрастом дебюта (обычно в среднем или пожилом возрасте), хотя клинико-радиологические проявления также могут различаться. Кроме того, они могут быть частью мультисистемных или других генетических заболеваний центральной нервной системы.

Примеры семейной церебральной амилоидной ангиопатии включают:

• Пептид Aß с белком-предшественником APP (хромосома 21):

  • церебральная амилоидная ангиопатия, связанная с семейной болезнью Альцгеймера

  • церебральная амилоидная ангиопатия при синдроме Дауна

  • наследственное церебральное кровоизлияние с амилоидозом (голландский, итальянский, фламандский, Айова, пьемонтский, арктический типы)

• Пептид ACys с белком-предшественником цистатином C (хромосома 20): наследственное церебральное кровоизлияние с амилоидозом, исландский тип

  • ассоциирован с ранним внутримозговым кровоизлиянием, тяжелым прогрессирующим неврологическим ухудшением и низкой средней продолжительностью жизни (~30 лет)

• пептид ATTR с белком-предшественником транстиретином (хромосома 18): менинговаскулярный амилоидоз (см. церебральные транстиретин-ассоциированные амилоидозы)

• пептид AGel с белком-предшественником гельзолином (хромосома 9): семейный амилоидоз финского типа

• пептид PrPSc с белком-предшественником прионным белком (хромосома 20): болезнь Герстмана — Штраусслера — Шейнкера

• пептид ABri с белком-предшественником ABri (хромосома 13): семейная британская деменция

• пептид ADan с белком-предшественником ADan (хромосома 13): семейная датская деменция

Ятрогенная церебральная амилоидная ангиопатия

Ятрогенная церебральная амилоидная ангиопатия (iCAA) — крайне редкая, но все чаще распознаваемая форма заболевания, рассматриваемая как прионопатия, связанная с передачей затравок («сидов») Aβ при хирургических вмешательствах, таких как контакт с трупной твёрдой мозговой оболочкой (например, трансплантаты твёрдой мозговой оболочки Lyodura в нейрохирургии или кардиохирургии) или терапия гормоном роста. Возможность передачи Aβ при переливании крови остается спорной. Считается, что клинические проявления манифестируют примерно через три десятилетия после передачи патогена.

Микроскопическая картина

Aβ представляет собой эозинофильный нерастворимый белок, расположенный во внеклеточном пространстве. Он окрашивается конго красным, демонстрируя классическое яблочно-зеленое двойное лучепреломление в поляризованном свете. При окрашивании тиофлавином Т в ультрафиолетовом свете отложения Aβ дают яркую зеленую флуоресценцию.

Маркеры

• низкий уровень Aβ40 и Aβ42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)

Ассоциированные состояния

• Болезнь Альцгеймера

  • патоморфологические изменения, характерные для церебральной амилоидной ангиопатии, наблюдаются у ~80-90% пациентов с болезнью Альцгеймера

  • ~40% пациентов с церебральной амилоидной ангиопатией имеют болезнь Альцгеймера

• Синдром Дауна

• хроническая травматическая энцефалопатия

• другие семейные синдромы (как обсуждалось выше)

Важно отметить, что церебральная амилоидная ангиопатия обычно не связана с системными амилоидозами.

Рентгенологические признаки

КТ и МРТ

Данные исследования отражают различные проявления заболевания:

• кровоизлияние

  • внутримозговое кровоизлияние

    • обычно кортико-субкортикальные, в так называемых лобарных отделах

      • преимущественно локализуются в затылочной и височной долях

      • также могут выявляться в «поверхностных» отделах мозжечка, включающих кору мозжечка и червь

      • могут иметь пальцевидные выпячивания

      • наличие симптома островков может указывать на кровоизлияние, ассоциированное с ЦАА

      • как правило, интактными остаются базальные ганглии и мост (ср. с «глубоким» внутримозговым кровоизлиянием при артериальной гипертензии)

    • КТ: изначально гиперденсные с гиподенсным перигематомным отёком, часто оказывают выраженный масс-эффект

    • МРТ: картина варьирует в зависимости от давности кровоизлияния (см. кровь на МРТ)

  • микрокровоизлияния

    • определяются как округлые или овальные зоны отложения гемосидерина размером 2-10 мм

      • обычно представляют собой церебральные микрокровоизлияния с кортико-субкортикальным распределением (на границе серого и белого вещества)

      • чаще локализуются в затылочных долях по сравнению с лобными или теменными

      • обычно не поражают базальные ганглии и мост (ср. гипертензивные микрокровоизлияния)

      • также могут располагаться в поверхностных отделах мозжечка, включающих кору мозжечка и червь, но не в ядрах и белом веществе мозжечка

    • КТ: не визуализируются

    • МРТ: визуализируется только на T2* последовательностях (GRE, эхо-планарных, SWI) в виде зон гипоинтенсивного сигнала за счет blooming-артефакта, не выявляется на стандартных последовательностях T1 и T2/FLAIR

  • конвекситальное субарахноидальное кровоизлияние

    • кровоизлияние, локализованное в одной или нескольких соседних кортикальных бороздах на конвекситальной поверхности головного мозга

      • обычно интактны базальные цистерны, сильвиева щель, межполушарная щель и желудочки (ср. аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние или перимезэнцефалическое субарахноидальное кровоизлияние) 

    • КТ: гиперденсные участки, локализованные в одной или нескольких соседних бороздах, могут быть слабо выраженными

    • МРТ: картина варьирует в зависимости от давности кровоизлияния (см. кровь на МРТ), но в острой стадии лучше всего визуализируется на FLAIR в виде гиперинтенсивного сигнала

  • кортикальный поверхностный сидероз

    • считается хроническим последствием конвекситального субарахноидального кровоизлияния, в том числе бессимптомного

      • кортикальный поверхностный сидероз не распространяется инфратенториально (ср. поверхностный сидероз ЦНС)

    • КТ: не определяется

    • МРТ: криволинейные зоны выпадения сигнала, локализованные в одной или нескольких бороздах, которые лучше всего видны на T2*-последовательностях (GRE, эхо-планарных, SWI)

  • поверхностный сидероз мозжечка

    • аналогично поверхностному сидерозу коры, но с вовлечением листков мозжечка; встречается реже, чем поверхностный сидероз коры 

    • КТ: не визуализируется

    • МРТ: криволинейные зоны выпадения сигнала, локализованные в одном или нескольких листках мозжечка, лучше всего визуализируемые на T2*-последовательностях (GRE, эхо-планарных, SWI) 

  • внутрижелудочковое кровоизлияние

    • предполагаемая связь (причинно-следственная связь не установлена) — в одном исследовании «идиопатического» первичного внутрижелудочкового кровоизлияния рентгенологические признаки церебральной амилоидной ангиопатии были обнаружены примерно у трети пациентов (чаще, чем гипертензивная микроангиопатия)

    • обычно в боковых желудочках, особенно в их задних отделах

    • КТ: изначально гиперденсное содержимое, скапливающееся в нижележащих (гравитационно-зависимых) отделах

    • МРТ: картина варьирует в зависимости от давности кровоизлияния (см. кровь на МРТ)

  • нетравматическое субдуральное кровоизлияние

    • предполагаемая связь (причинно-следственная связь не установлена) — часто наблюдается в сочетании с внутримозговым кровоизлиянием, но может возникать и изолированно

    • КТ: изначально гиперденсное, но картина варьирует в зависимости от давности и организации сгустка

    • МРТ: картина варьирует в зависимости от давности кровоизлияния (см. кровь на МРТ)

• ишемия

  • ишемическая лейкоэнцефалопатия (гиперинтенсивность белого вещества)

    • хронические очаги, неотличимые от лейкоареоза другой этиологии, но обычно с преимущественным перивентрикулярным и задним распределением

    • КТ: диффузное снижение плотности (гиподенсность) белого вещества

    • МР: гиперинтенсивный сигнал на T2 от белого вещества без вовлечения субкортикальных U-волокон (ср. с воспалением, ассоциированным с церебральной амилоидной ангиопатией) 

  • церебральные кортикальные микроинфаркты и долевые лакуны

    • острые кортико-субкортикальные очаги, которые могут быть бессимптомными и случайной находкой; размеры долевых лакун составляют 3-15 мм, тогда как церебральные кортикальные микроинфаркты <4 мм

    • КТ: не визуализируются

    • МРТ: кортикальные микроинфаркты головного мозга имеют те же характеристики МР-сигнала, что и острый ишемический инсульт, наиболее выраженные на DWI, тогда как долевые лакуны имеют те же характеристики МР-сигнала, что и хронические лакуны

• прочее

  • периваскулярные пространства семиовального центра

    • расширение нормальных периваскулярных пространств в семиовальном центре до степени их видимости на МРТ

      • также могут быть юкстакортикальными, что коррелирует с тяжестью заболевания

      • как правило, не затрагивают базальные ганглии и мост (ср. с гипертензивным расширением периваскулярных пространств) 

    • КТ: не визуализируются

    • МРТ: лучше всего визуализируются на T2-взвешенных изображениях как структуры с сигналом, аналогичным ЦСЖ, и вариабельным видом в зависимости от ориентации дренирующего сосуда

  • атрофия коры

    • КТ: не определяется

    • МРТ: плохо визуализируется на стандартных последовательностях, требует реконструкции поверхности коры

  • кальцинация коры

    • крайне редка при спорадической церебральной амилоидной ангиопатии, но чаще встречается при определенных семейных формах (например, голландского типа)

      • как правило, определяется в затылочной области

    • КТ: легко визуализируется в виде зон повышенного ослабления кальциевой плотности

    • МРТ: определяется на T2*-последовательностях (GRE, эхопланарных, SWI) в виде зон низкого сигнала с блуминг-артефактом

  • накопление контраста стенкой сосуда

    • может выявляться в 40–50% случаев невоспалительной церебральной амилоидной ангиопатии, вероятно, вследствие накопления Aβ в сосудистой стенке, приводящего к нарушению целостности эндотелия и, как следствие, к экстравазации контрастного вещества

      • наличие признака может ассоциироваться с повышенным риском ишемического инсульта

    • КТ: не определяется

    • МРТ: визуализируется при МР-визуализации сосудистой стенки как накопление контраста стенкой артерии, которое может быть концентрическим и фрагментарным

Радиологические признаки воспалительной церебральной амилоидной ангиопатии и церебральной амилоидомы обсуждаются отдельно.

Радионуклидная диагностика

Амилоидная ПЭТ

Амилоидная ПЭТ может выявлять признаки, указывающие на церебральную амилоидную ангиопатию. К используемым трейсерам относятся C-11 Pittsburgh compound B, F-18 флорбетапир (торговое наименование Amyvid) и F-18 флутеметамол (торговое наименование Vizamyl).

Положительный результат амилоидной ПЭТ демонстрирует утрату дифференцировки серого и белого вещества головного мозга вследствие повышенного накопления трейсера в корковом сером веществе. Дифференциация положительных данных исследования от изменений при болезни Альцгеймера может быть затруднительной, однако при церебральной амилоидной ангиопатии отношение затылочного накопления к общему при амилоидной ПЭТ может быть >1, в то время как у пациентов с болезнью Альцгеймера это не наблюдается.

Тем не менее предполагается, что амилоидная ПЭТ может играть вспомогательную роль в установлении сочетанного диагноза у пациентов с артериопатией глубоких перфорирующих артерий (например, гипертонической микроангиопатией) и церебральной амилоидной ангиопатией.

Лечение и прогноз

В настоящее время общепринятых методов патогенетической терапии (модифицирующей течение заболевания) не существует. Исследуется ряд потенциальных направлений лечения, включая:

• выведение бета-амилоида с помощью антител

  • потенциально может приводить к развитию амилоид-ассоциированных изменений на изображениях (ARIA)

• снижение продукции бета-амилоида

• повышение естественного физиологического клиренса бета-амилоида

Кроме того, отсутствуют клинические руководства по применению антикоагулянтов и тромболитиков у пациентов с церебральной амилоидной ангиопатией; показано, что оба этих класса препаратов могут повышать риск инвалидизирующего кровоизлияния в данной группе пациентов. Применение антиагрегантов, если они показаны по другим причинам, может быть безопасным.

После перенесенного внутримозгового кровоизлияния наибольший риск повторного внутримозгового кровоизлияния отмечается в течение последующих 3 месяцев. Кроме того, повторные внутримозговые кровоизлияния, как правило, возникают в непосредственной анатомической близости к первичному внутримозговому кровоизлиянию. Большее количество церебральных микрокровоизлияний, более распространенный кортикальный поверхностный сидероз и выраженная гиперинтенсивность белого вещества (независимо от количества церебральных микрокровоизлияний) ассоциированы с худшим прогнозом.

Дифференциальный диагноз

Рентгенологический дифференциальный диагноз, в частности церебральных микрокровоизлияний, включает:

• гипертензивная микроангиопатия

  • кровоизлияния, включая микрокровоизлияния, обычно локализуются в базальных ганглиях, мосту и мозжечке

  • не ассоциирована с субарахноидальным кровоизлиянием или поверхностным сидерозом

• синдром множественных каверном

  • очаги имеют хаотичное распределение

  • вариабельный размер, хотя кавернозные мальформации IV типа по классификации Забрамски неотличимы от церебральных микрокровоизлияний, связанных с церебральной амилоидной ангиопатией

  • часто могут определяться характерные кавернозные мальформации

• геморрагические метастазы (например, меланома)

  • очаги имеют вариабельный размер и часто могут быть крупнее микрокровоизлияний

  • накопление контраста

• диффузное аксональное повреждение

  • очаги обычно локализуются на границе серого и белого вещества, в мозолистом теле и, в более тяжелых случаях, в стволе мозга

• синдром жировой эмболии

  • соответствующий клинический анамнез (например, травма, ортопедическая операция)

  • паттерн распределения микрокровоизлияний по типу «грецкого ореха»

  • паттерн очагов по типу «звёздного неба» с ограничением диффузии на DWI, которые также могут визуализироваться на других последовательностях

• лучевая васкулопатия

  • соответствующий клинический анамнез (т. е. предшествующая лучевая терапия головного мозга)

  • микрокровоизлияния имеют очень схожую картину (сходный патофизиологический механизм), но их распределение связано с полем облучения

• состояние после кардиохирургических операций

• амилоид-ассоциированные изменения при визуализации (ARIA)

  • могут быть неотличимы от церебральной амилоидной ангиопатии (особенно ARIA-H), но возникают на фоне антиамилоидной терапии при болезни Альцгеймера