Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — распространенное нейродегенеративное заболевание, на долю которого приходится 60–80% всех деменций, представляющее серьезную проблему для развитых стран. Заболевание связано с накоплением и отложением церебрального β-амилоида (Aβ) и является наиболее частым заболеванием с отложением амилоида в головном мозге. 

Терминология

Термин «болезнь Альцгеймера» по-разному используется в литературе и клинической практике, нередко смешивая нейропатологические изменения с типичной клинической картиной.

Рекомендуется сохранять термин «болезнь Альцгеймера» для патологических изменений, которые не всегда или не сразу проявляются симптоматически. В настоящее время диагноз может быть установлен без забора нервной ткани, в частности, с помощью лучевых методов исследования, в особенности амилоидной ПЭТ.

Эпидемиология

Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной деменции, на которую приходится 60–80% всех случаев деменции. Распространенность тесно связана с возрастом: заболевание диагностируется более чем у 1% пациентов в возрасте 60–64 лет по сравнению с 20–40% среди лиц старше 85–90 лет.

Болезнь Альцгеймера, манифестирующая в возрасте до 65 лет, обычно классифицируется как форма с ранним началом и составляет приблизительно 5% пациентов.

Факторы риска

Факторы риска включают:

• пожилой и старческий возраст

• женский пол

• носительство аллеля ε4 (эпсилон 4) аполипопротеина E (ApoE)

  • наследование одного аллеля увеличивает риск примерно в 3 раза

  • обоих аллелей: примерно в 8 раз

• артериальная гипертензия

• гиподинамия

• черепно-мозговая травма

• курение в настоящее время

• семейный анамнез деменции

• мутации белка-предшественника амилоида

• синдром Дауна

В дополнение к вышеуказанным генетическим факторам и факторам окружающей среды, на возраст манифестации также влияют социально-экономические факторы: 

• уровень образования

• доход

• профессиональный статус

• социальные связи и поддержка семьи

Лица с более высоким преморбидным уровнем функционирования/поддержки способны в большей степени компенсировать ранние изменения при заболевании и, следовательно, обращаются позже. В результате, когда пациенты с хорошей поддержкой в конечном итоге обращаются за помощью, у них, как правило, выявляются более выраженные морфологические изменения при лучевых исследованиях.

Хотя большинство случаев с ранним началом являются спорадическими, 5-10% вызваны аутосомно-доминантными мутациями в генах пресенилина (PSEN1 или PSEN2).

Диагностика

Диагностика на основе биомаркеров

Благодаря выявлению ряда надежных биомаркеров диагноз болезни Альцгеймера может быть заподозрен еще до клинических проявлений с помощью:

\n

• амилоидной ПЭТ

\n

• ЦСЖ Aβ 42/40

\n

• ЦСЖ p-tau 181/Aβ 42, ЦСЖ t-tau/Aβ 42

\n

• эквивалентных анализов плазмы крови (при условии, что они обладают сопоставимой точностью с одобренными тестами ЦСЖ)

\n

Важность этого перехода к диагностике на основе биомаркеров заключается в том, что он позволяет выявлять заболевание у пациентов еще до появления клинических симптомов. Предполагается, что это дает терапевтическое окно.

Клинический диагноз

Клинический диагноз может быть установлен путем выявления прогрессирующего снижения памяти как при клиническом осмотре, так и по данным нейропсихологического тестирования; исторически он основывался на критериях NINCDS-ADRDA, разделяющих пациентов по степени достоверности диагноза на: 

\n

1. достоверный: клинический диагноз и гистологическое подтверждение

\n
2. \n

   вероятный: типичный клинический синдром без гистологического подтверждения

   \n

   • чувствительность 81%, специфичность 73%

   \n

3. возможная: атипичные клинические проявления без гистологического подтверждения при отсутствии альтернативного диагноза

Хотя использование лонгитюдных клинических критериев обладает высокой чувствительностью в диагностике деменции любого типа (>90%), они относительно неточны (<70%) для специфической диагностики болезни Альцгеймера.

Важно отметить, что критерии NINCDS-ADRA включают методы визуализации и лабораторные исследования крови и ЦСЖ только для исключения других причин.

До разработки надежных биомаркеров (см. выше) единственным окончательным методом диагностики была биопсия головного мозга, которая на практике выполнялась редко. В связи с этим сочетание клинических признаков и данных нейровизуализации обычно считается достаточным.

Клиническая картина

Традиционно болезнь Альцгеймера клинически характеризовалась преимущественно нарушениями памяти уже на начальных стадиях. Становится все более очевидным, что помимо типичной клинической картины существует ряд атипичных вариантов течения, которые патоморфологически тем не менее представляют собой болезнь Альцгеймера.

Классическая/типичная болезнь Альцгеймера

У типичного пациента с болезнью Альцгеймера в клинической картине первоначально наблюдаются нарушения антероградной эпизодической памяти. Со временем (часто через годы) заболевание прогрессирует с последующим вовлечением процессов внимания и исполнительных функций, семантической памяти, праксиса и зрительно-пространственного восприятия. Нейропсихиатрические симптомы также распространены и в конечном итоге развиваются практически у всех пациентов. К ним относятся апатия, депрессия, тревожность, агрессия/ажитация и психоз (бред и галлюцинации).

Болезнь Альцгеймера с ранним началом

Пациенты с болезнью Альцгеймера с ранним началом обычно имеют неамнестические когнитивные нарушения, включая регуляторные, речевые и зрительно-пространственные дисфункции. Это согласуется с нейропатологическим вариантом с «сохранностью гиппокампа», который чаще встречается у более молодых пациентов. Заболевание с ранним началом обычно характеризуется более агрессивным клиническим течением с ускоренным общим когнитивным снижением, более низкими баллами по шкале MMSE и более быстрыми темпами атрофии головного мозга.

Атипичные формы/варианты болезни Альцгеймера

Эти формы, часто выделявшиеся клинически задолго до того, как было установлено их патоморфологическое сходство с болезнью Альцгеймера, характеризуются медленно прогрессирующей фокальной корковой атрофией с симптомами и признаками, соответствующими пораженной области.

Примеры включают:

• заднюю корковую атрофию

• лобный вариант болезни Альцгеймера

• логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии

Патология

Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением в головном мозге церебрального β-амилоида (Aβ или Abeta), формирующего невритические бляшки, нейрофибриллярные клубки и, в конечном итоге, прогрессирующей гибелью нейронов. Церебральный β-амилоид преимущественно откладывается в ассоциативных зонах неокортекса, задней части поясной извилины и предклинье, а также в лимбической коре, хотя причина такого распределения пока не выяснена. 

Основная причина накопления сенильных (невритических) бляшек и нейрофибриллярных клубков остается малоизученной, равно как и причина их неравномерного распределения в коре. Однако появляется все больше доказательств того, что хроническое воспаление по крайней мере частично ответственно за эти процессы. Такое воспаление может приводить к длительной паренхиматозной активации клеток микроглии, что, в свою очередь, влечет высвобождение медиаторов воспаления с последующим повреждением нейронов и амилоид-индуцированной нейродегенерацией.

В исключительно редких случаях болезнь Альцгеймера может быть ятрогенной. Это было продемонстрировано у реципиентов трупного гормона роста гипофиза, аналогично тому, что наблюдается при церебральной амилоидной ангиопатии и ятрогенной болезни Крейтцфельдта — Якоба.

Генетика

Наследование одной копии гена ApoE, кодирующего аполипопротеин E, повышает вероятность развития болезни Альцгеймера в три раза, тогда как наследование обеих копий увеличивает риск в восемь раз. По-видимому, аполипопротеин E играет важную роль в метаболизме холестерина олигодендроцитами, что может быть одним из предполагаемых механизмов снижения миелинизации нейронов головного мозга.

Рентгенологические признаки

Хотя КТ способна выявлять характерные паттерны кортикальной атрофии, МРТ более чувствительна к этим изменениям и позволяет лучше исключить другие причины деменции (например, мультиинфарктную деменцию), в связи с чем является предпочтительным методом исследования. В дополнение к структурной визуализации все большее значение в диагностике болезни Альцгеймера приобретает молекулярная визуализация с помощью ПЭТ.

Стадирование по шкале Браака при визуализации демонстрирует последовательное вовлечение различных структур:

• I и II стадии: наиболее раннее вовлечение энторинальной коры

• III и IV стадии: вовлечение лимбической системы и гиппокампа

• V и VI стадии: вовлечение коры (в частности, предклинья) наряду с височными долями

МРТ

Основная роль МРТ (а также КТ) в диагностике болезни Альцгеймера заключается в оценке изменения объема в характерных локализациях, что может обеспечивать диагностическую точность до 87%. К сожалению, такое уменьшение объема не проявляется на ранних стадиях заболевания. 

Диагноз следует устанавливать на основании двух признаков:

1. атрофия медиальных отделов височной доли (в частности, гиппокампа, энторинальной коры и периринальной коры)

2. височно-теменная кортикальная атрофия 

Атрофию медиальных отделов височной доли можно оценивать прямо или косвенно. Прямая оценка заключается в определении потери объема гиппокампа или парагиппокампальной области, тогда как косвенная оценка основана на расширении парагиппокампальных щелей/борозд. Первый подход более чувствителен и специфичен, но в идеале требует проведения фактических волюметрических расчетов, а не визуальной оценки («на глаз»).

Эти показатели были объединены в шкале атрофии медиальных отделов височных долей, которая продемонстрировала прогностическую значимость в отношении прогрессирования умеренных когнитивных нарушений (УКН) в деменцию. Другой описанной альтернативой является шкала атрофии энторинальной коры (шкала ERICA).

Кроме того, наличие атрофии теменной доли и предклинья особенно характерно для задней корковой атрофии или болезни Альцгеймера с ранним началом. Это часто лучше всего видно на межполушарной поверхности теменной доли (см. МРТ головного мозга при нейродегенеративных заболеваниях: подход к оценке) путем оценки размеров задней поясной и теменно-затылочной борозд, а также степени атрофии предклинья и корковой поверхности теменной доли. Эти признаки также были объединены в систему балльной оценки (см. шкала задней атрофии / теменной атрофии (шкала Кедама)).

Измерения объёма головного мозга, оцениваемые с помощью сегментации, показывают, что у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается ускоренная потеря объёма головного мозга, обычно примерно в два раза превышающая норму (1% против ~0,5% в год). Это ещё более выражено в гиппокампах: у пациентов потеря объёма в год в три раза выше нормы (~4,5% против ~1,5% в год). стороне.

Помимо вышеперечисленных признаков, гиперинтенсивный на T2 сигнал от белого вещества, обычно описываемый как хронические ишемические изменения мелких сосудов, коррелирует с когнитивными нарушениями и предшествует им. 

Радионуклидная диагностика

Различные методы радионуклидной диагностики информативны при обследовании пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и подозрением на болезнь Альцгеймера. Они могут быть полезны для подтверждения диагноза или прогнозирования вероятности прогрессирующего ухудшения.

ОФЭКТ и ПЭТ позволяют выявить регионарную гипоперфузию/гипометаболизм бипариетальной и битемпоральной локализации, тогда как амилоидные и тау-трейсеры накапливаются в сером веществе и медиальных отделах височных долей соответственно. 

Одним из основных преимуществ радионуклидной диагностики является возможность выявления изменений еще до появления клинических симптомов. Раньше всего происходит отложение амилоида, затем — накопление тау-протеина, после чего следует снижение метаболизма глюкозы. 

ФДГ-ПЭТ

ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) обычно выявляет двусторонний гипометаболизм в височно-теменных отделах, предклинье и задней поясной коре, который, как правило, симметричен. На ранних стадиях накопление может быть асимметричным. Передняя поясная кора, зрительная кора (при условии, что глаза оставались открытыми во время фазы накопления), базальные ганглии, таламусы, затылочные доли и мозжечок обычно интактны. Классически, даже на поздних стадиях заболевания, сенсомоторная кора относительно сохранена. На поздней стадии могут вовлекаться лобные доли. У пациентов с ранним началом заболевания выявляется гипометаболизм в теменной коре, более выраженный в левом полушарии головного мозга.

Амилоидная ПЭТ

C-11 питтсбургское соединение B (период полувыведения 20 минут), а также более новые соединения с более длительным периодом полувыведения, такие как F-18 флорбетапир (торговое название Amyvid), F-18 флутеметамол (торговое название Vizamyl) и F-18 флорбетабен (торговое название NeuraCeq), представляют собой ПЭТ-трейсеры, которые преимущественно связываются с фибриллами бета-амилоида и, таким образом, могут повысить специфичность прижизненной диагностики, хотя и наблюдается значительное перекрытие с группой здорового контроля. Кроме того, следует отметить, что степень отложения амилоида не коррелирует со степенью когнитивных нарушений.

При повышенном церебральном отложении амилоида-β (Aβ) выявляется повышенная активность в коре с утратой нормальной дифференциации серого и белого вещества, наблюдаемой в контрольной группе. Метод особенно полезен для исключения болезни Альцгеймера как причины деменции, поскольку отрицательный результат амилоидной ПЭТ делает этот диагноз маловероятным. Напротив, у 20–25% когнитивно здоровых лиц определяется отложение амилоида.

Тау-ПЭТ

В настоящее время исследуются ПЭТ-радиофармпрепараты, связывающиеся с тау-протеинами в нейрофибриллярных клубках (например, F-18 флортауципир, торговое наименование Tauvid), которые демонстрируют повышенную активность в ожидаемых локализациях отложения при болезни Альцгеймера (гиппокамп, энторинальная кора, а также височная и теменная кора). Уровень накопления коррелирует с тяжестью деменции/когнитивных нарушений, однако данные препараты не специфичны только для болезни Альцгеймера и также накапливаются при других таупатиях (например, при хронической травматической энцефалопатии и прогрессирующем надъядерном параличе).

ПЭТ с тау-трейсерами показывает, что у пациентов с болезнью Альцгеймера с ранним началом наблюдается повышенное отложение тау-белка в новой коре (неокортексе), преимущественно с вовлечением предклинья, нижней теменной дольки и дорсолатеральной префронтальной коры.

Лечение и прогноз

Эффективного этиотропного лечения данного заболевания не существует; разработан ряд препаратов, направленных на облегчение симптомов или, по крайней мере, временное замедление их прогрессирования.

• ингибиторы холинэстеразы, например, донепезил, ривастигмин и галантамин

• парциальные антагонисты NMDA-рецепторов, например, мемантин

• моноклональные антитела: долгосрочная эффективность и польза остаются предметом дискуссий

  • варианты:

    • леканемаб

    • донанемаб

    • адуканумаб (производство прекращено в 2024 году после первоначального одобрения FDA)

  • мониторинг:

    • моноклональные антитела, снижающие уровень амилоида, были одобрены FDA на основе критериев, использующих последовательности T2*, а не последовательности SWI

    • таким образом, пациенты могут безопасно получать эти препараты, если у них имеется ≤4 микрокровоизлияний и <2 зон кортикального поверхностного сидероза по данным последовательности T2* (даже если на SWI их выявляется больше)

• симптоматические препараты: антидепрессанты, анксиолитики, противопаркинсонические препараты, противосудорожные средства, антипсихотики и др.

Осложнения

Снижающие амилоид моноклональные антитела могут вызывать осложнение в виде амилоид-ассоциированных изменений на томограммах (ARIA), которые могут проявляться в виде кровоизлияния (ARIA-H) или отёка (ARIA-E); последний тесно связан с воспалением, ассоциированным с церебральной амилоидной ангиопатией.

История и этимология

Именно немецкий психиатр Emil Kraepelin в 1910 году включил данное заболевание в свой трактат по психиатрии исключительно под названием «деменция Альцгеймера», не упомянув итальянского врача Gaetano Perusini, который — как и Alois Alzheimer — внес своими исследованиями вклад в понимание лежащих в его основе патофизиологических механизмов.

Дифференциальный диагноз

В случаях, когда у пожилого пациента с амнезией при визуализации выявляется двустороннее уменьшение объема медиальных отделов височных долей, основным дифференциальным диагнозом является лимбико-преобладающая возрастная TDP-43 энцефалопатия (LATE). Это патологическое состояние не только все чаще признается значимой причиной деменции альцгеймеровского типа, несмотря на патоморфологические различия, но также может сосуществовать с болезнью Альцгеймера. Окончательно подтвердить этот диагноз можно только ретроспективно при аутопсии, однако на него может указывать ряд признаков: 

• рострокаудальное поражение миндалевидного тела и гиппокампа (сначала поражается миндалевидное тело, затем головка и передняя часть тела гиппокампа)

• выраженная и асимметричная потеря объема миндалевидного тела и гиппокампа с относительно незначительным вовлечением других отделов головного мозга

• отрицательные результаты ПЭТ на амилоид и тау-белок

К другим дифференциальным диагнозам со сходными с болезнью Альцгеймера клинико-радиологическими фенотипами, которые следует учитывать, относятся:

• первичная возрастная таупатия (PART)

• болезнь аргирофильных зерен (AGD)

Деменция с тельцами Леви — еще один дифференциальный диагноз, который может развиваться изолированно или сочетаться с болезнью Альцгеймера и при котором могут наблюдаться положительные (патологические) результаты ПЭТ на амилоид.