Болезнь Крейтцфельдта — Якоба

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ) — это трансмиссивная губчатая энцефалопатия, приводящая к быстро прогрессирующей деменции и летальному исходу, как правило, в течение года с момента манифестации. Подавляющее большинство случаев являются спорадическими, но изредка встречаются семейные и приобретенные формы.

При лучевом исследовании заболевание классически проявляется гиперинтенсивным сигналом на DWI (и обычно на FLAIR) в различных отделах серого вещества головного мозга (кора, далее полосатое тело, затем таламус).

Эпидемиология

Описано четыре типа болезни Крейтцфельдта — Якоба:

• спорадическая (sCJD)

  • составляет 85–90% случаев

  • дополнительно подразделяется на множество подтипов в зависимости от молекулярных маркеров (см. раздел «Патология» ниже)

• вариантная (vCJD)

  • передача губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота («коровье бешенство») от КРС человеку: некоторыми рассматривается как зооноз

  • особенно при пребывании в Великобритании с конца 1980-х до середины 1990-х годов

  • последующая передача vCJD от человека к человеку (например, при переливании крови)

• семейная (fCJD) или генетическая (gCJD)

  • 10% случаев

  • у таких пациентов выявляется мутация гена PRNP

• ятрогенная (iCJD)

  • после введения трупных гормонов гипофиза человека (до 1985 года) либо после различных трансплантаций и других вмешательств (например, пластики твёрдой мозговой оболочки трупными трансплантатами, такими как Lyodura)

Диагностика

Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) определяют следующие диагностические критерии:

• спорадическая болезнь Крейтцфельдта — Якоба (sCJD)

  • достоверный диагноз

    • устанавливается по результатам стандартного нейропатологического исследования
      И/ИЛИ

    • иммуноцитохимически
      И/ИЛИ

    • подтвержденный методом вестерн-блоттинга протеазорезистентный PrP
      И/ИЛИ

    • наличие скрейпи-ассоциированных фибрилл

  • вероятный

    • нейропсихическое расстройство
      И
      положительный тест RT-QuIC в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или других тканях
      ИЛИ

    • быстропрогрессирующая деменция
      И
      как минимум два из следующих четырех клинических признаков: миоклонус, зрительные или мозжечковые симптомы, пирамидные/экстрапирамидные знаки, акинетический мутизм
      И
      положительный результат как минимум одного из следующих лабораторных исследований: типичные изменения на ЭЭГ, положительный анализ ЦСЖ на белок 14-3-3 при длительности заболевания <2 лет, высокий сигнал на DWI или FLAIR в хвостатом ядре/скорлупе или как минимум двух корковых областях (височной, теменной, затылочной)
      И
      отсутствие данных рутинных исследований, указывающих на альтернативный диагноз

  • возможный

    • прогрессирующая деменция
      И

    • как минимум два из четырех клинических признаков (указанных выше)
      И

    • отсутствие положительного результата любого из четырех вышеуказанных тестов
      И

    • длительность заболевания <2 лет
      И

    • отсутствие данных стандартных исследований, указывающих на альтернативный диагноз

• ятрогенная болезнь Крейтцфельдта — Якоба (iCJD)

  • прогрессирующий мозжечковый синдром у реципиента гипофизарных гормонов трупного происхождения человека
    ИЛИ

  • спорадическая болезнь Крейтцфельдта — Якоба с подтвержденным риском заражения, например предшествующее нейрохирургическое вмешательство с пластикой твёрдой мозговой оболочки

• семейная болезнь Крейтцфельдта — Якоба (fCJD)

  • достоверная или вероятная болезнь Крейтцфельдта — Якоба плюс достоверная или вероятная болезнь Крейтцфельдта — Якоба у родственника первой степени родства
    И/ИЛИ

  • нервно-психическое расстройство плюс специфичная для заболевания мутация гена PRNP

Клиническая картина

Спорадическая болезнь Крейтцфельдта — Якоба

Спорадическая болезнь Крейтцфельдта — Якоба характеризуется быстро прогрессирующей деменцией и другими признаками нервно-психического угасания, приводящими к летальному исходу в течение одного года от начала заболевания. К другим частым центральным симптомам относятся миоклонии, зрительные галлюцинации, мозжечковая дисфункция (такая как атаксия и нистагм), пирамидные или экстрапирамидные знаки (такие как спастичность, ригидность, дистония или брадикинезия) и в терминальной стадии — акинетический мутизм. Поражение периферической нервной системы может наблюдаться в 10% случаев.

Фенотипические варианты:

• амиотрофический вариант: дебют с клинической картиной, напоминающей боковой амиотрофический склероз

• вариант Браунелла — Оппенгеймера: дебют с мозжечковой атаксии

• вариант Гейденгайна: дебют со зрительных нарушений, таких как снижение остроты зрения, искажение восприятия формы и цвета предметов, а также зрительные галлюцинации

• вариант Штерна — Гарсена: начальные экстрапирамидные проявления

Вариантная болезнь Крейтцфельдта — Якоба

Вариантная болезнь Крейтцфельдта — Якоба клинически проявляется преимущественно психическими расстройствами (такими как депрессия) и сенсорными нарушениями (дизестезиями или парестезиями).

Патология

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба опосредована прионами — особым классом белков, которые у овец вызывают скрепи, а у крупного рогатого скота — губчатую энцефалопатию. Прионы считаются инфекционными агентами в том смысле, что способны изменять конформацию соседних белков.

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба приводит к губчатой дегенерации головного мозга, развитие которой связывают с превращением нормального прионного белка в инфекционные белковые частицы, накапливающиеся внутри и вокруг нейронов, что приводит к гибели клеток.

Классификация

На основе молекулярных маркеров выделяют ряд подтипов спорадической болезни Крейтцфельдта — Якоба, которые имеют различные клинические и патоморфологические особенности. Классификация основана на:

• кодоне 129 гена прионного белка

  • метионин (M) или валин (V) 

• размере протеазорезистентного ядра аномального прионного белка

  • PrPSc тип 1 (21 кДа) или тип 2 (19 кДа) 

Каждый вариант спорадической болезни Крейтцфельдта — Якоба является результатом комбинации генотипа по кодону 129 (M или V) и типа PrPSc (1, 2 или 1 + 2). 

Кроме того, было отмечено, что подтип MM2 имеет отличительные гистопатологические особенности с поражением коры головного мозга или таламуса, в связи с чем его разделяют на кортикальный MM2 (MM2C) и таламический MM2 (MM2T).

Встречаются также смешанные типы. В результате в литературе существуют значительные разногласия относительно того, сколько подтипов существует и следует ли (и как именно) объединять их в группы.

Клинические формы связаны с различными молекулярными подтипами (например, вариант Гейденгайна связан с MM1 и MM2C, а вариант Браунелла — Оппенгеймера — с VV2).

Маркеры

• Белок 14-3-3 в ЦСЖ: положительный результат у пациента с клиническим подозрением на спорадическую болезнь Крейтцфельдта — Якоба

• Анализ RT-QuIC (конверсия, индуцированная встряхиванием в реальном времени) ЦСЖ и/или слизистой оболочки носа: выявляет минимальные количества специфичного для заболевания патологического прионного белка

  • более чувствителен, чем титр белка 14-3-3 в ЦСЖ

• Тау-белок в ЦСЖ: повышение общего тау-белка и повышение соотношения общий тау-белок/фосфорилированный тау-белок

Рентгенологические признаки

Для спорадической болезни Крейтцфельдта — Якоба характерна специфическая локализация изменений при визуализации:

• кора большого мозга (наиболее часто):

  • наиболее часто (~95%): островок, поясная извилина, верхняя лобная извилина

  • часто (~80-90%): предклинье, клин, парацентральная долька, медиальная лобная извилина, затылочные извилины, угловая/надкраевая извилина, верхняя теменная долька, нижняя лобная извилина

  • менее часто (<50%): постцентральная извилина, прецентральная извилина, медиальная и верхняя височные извилины

• глубокое серое вещество

  • наиболее часто: полосатое тело (хвостатое ядро и скорлупа)

  • часто: таламус

Поражение обычно двустороннее, но может быть симметричным (~60%) или асимметричным. Распространенность патологических изменений нарастает по мере прогрессирования заболевания.

Фенотипические варианты спорадической болезни Крейтцфельдта — Якоба также имеют характерные начальные радиологические признаки:

• Вариант Браунелла — Оппенгеймера: вначале поражает мозжечок и иногда базальные ганглии, при этом изменения могут не определяться до развития атрофии 

• Вариант Хайденхайна: изначально поражает теменно-затылочную кору

• Вариант Штерна — Гарсена: изначально поражает базальные ганглии (полосатое тело) и таламус

Для нового варианта болезни Крейтцфельдта — Якоба характерно поражение таламуса в виде симптома «хоккейной клюшки» и/или симптома подушки таламуса. Однако поражение таламуса не является патогномоничным только для нового варианта и чаще встречается при спорадической болезни Крейтцфельдта — Якоба из-за значительно более высокой общей распространенности спорадической формы.

МРТ

МРТ является методом выбора для обследования пациентов с подозрением на болезнь Крейтцфельдта — Якоба.

Наиболее чувствительной последовательностью для выявления характерных изменений являются диффузионно-взвешенные изображения (например, b=1000), демонстрирующие повышение интенсивности сигнала, которое выражено более отчетливо, чем изменения на T2/FLAIR и нарушения на картах ADC. Изменения сигнала изначально могут быть малозаметными, но становятся более выраженными по мере прогрессирования заболевания. Анализ серии повторных исследований также обычно демонстрирует быстро прогрессирующую атрофию головного мозга.

• DWI: гиперинтенсивный сигнал (наиболее чувствительный признак), более выраженный, чем изменения на T2/FLAIR, за счет сочетания истинного ограничения диффузии (наиболее важно на ранних стадиях заболевания) и так называемого эффекта T2 shine-through

  • включая симптом «ленты» коры, симптом «хоккейной клюшки» и симптом подушки таламуса

• ADC: вариабельно, зависит от стадии/сроков

  • на ранних стадиях: низкие значения

  • поздняя стадия: псевдонормализация или облегчение диффузии в сочетании с атрофией

• T2/FLAIR: гиперинтенсивный сигнал менее выражен, чем изменения на DWI, и может отсутствовать на ранних стадиях заболевания

• T1: может определяться высокий сигнал в бледном шаре (редко)

• T1 C+ (Gd): патологическое накопление контраста отсутствует

Радионуклидная диагностика

ПЭТ с 18F-ФДГ демонстрирует гипометаболизм в пораженных областях.

Лечение и прогноз

Этиотропное лечение отсутствует, заболевание неизменно приводит к летальному исходу; при спорадической форме БКЯ медиана выживаемости составляет 4–6 месяцев, при этом у пожилых пациентов продолжительность жизни ниже. Медиана выживаемости, как правило, выше у пациентов с семейной формой БКЯ.

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба является заболеванием, подлежащим обязательной регистрации в большинстве стран, включая страны Европейского союза, Австралию, Великобританию, США и Канаду.

История и этимология

Заболевание названо в честь Hans Gerhard Creutzfeldt (1885–1964), немецкого невролога, впервые описавшего это состояние в 1920 году, и Alfons Maria Jakob (1884–1931), немецкого невролога, который также описал это состояние в отдельном исследовании в 1921 году.

Дифференциальный диагноз

МРТ-признаки сходны со многими другими патологическими состояниями, однако клиническая картина будет иной:

• аутоиммунный энцефалит

  • изменения глубокого серого вещества: например, при наличии антител к рецепторам D2R

    • преобладают изменения сигнала на Т2, при этом изменения диффузии незначительны или отсутствуют

  • кортикальные изменения: описываются редко (например, при наличии антител к рецепторам AMPAR)

• гипоксически-ишемическое/аноксическое поражение головного мозга

• осмотическая демиелинизация

• печёночная энцефалопатия

• гипогликемическая энцефалопатия

• митохондриальные заболевания