Лимфомы центральной нервной системы

Лимфомы центральной нервной системы, наиболее частой из которых является первичная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома ЦНС, занимают второе место среди первичных опухолей головного мозга после глиом. По определению, на момент постановки диагноза сопутствующее системное заболевание отсутствует, что отличает её от поражения ЦНС при системной лимфоме (вторичная лимфома ЦНС).

При визуализации первичная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома ЦНС обычно проявляется как гиперденсное на КТ, накапливающее контрастное вещество объёмное образование, обычно супратенториальной локализации, гипоинтенсивное на T1 МРТ, изо- или гипоинтенсивное на T2, с выраженным гомогенным накоплением контраста и ограничением диффузии. Как правило, сопутствующий вазогенный отёк выражен умеренно, а центральный некроз отсутствует.

Важно отметить, что у лиц с иммунодефицитом или при других подтипах лимфом картина может быть иной и более гетерогенной.

Терминология

Классификация опухолей ЦНС ВОЗ подразделяет лимфомы ЦНС на несколько подтипов на основе их клеточного происхождения, а также молекулярных и гистологических особенностей.

• Лимфомы ЦНС

  • первичная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома ЦНС

  • лимфомы ЦНС, ассоциированные с иммунодефицитом

  • лимфоматоидный гранулематоз

  • внутрисосудистая крупноклеточная B-клеточная лимфома

• Прочие редкие лимфомы ЦНС

  • MALT-лимфома твёрдой мозговой оболочки

  • другие B-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности ЦНС

  • анапластическая крупноклеточная лимфома (ALK+/ALK−)

  • T-клеточные и NK/T-клеточные лимфомы

Следует отметить, что классификация опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ (5-е издание, 2021) перекликается с классификацией опухолей ЦНС и объединяет первичную диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому ЦНС с опухолями стекловидного тела и яичек в рубрику первичной DLBCL иммунологически привилегированных зон.

В остальной части этой статьи представлено общее обсуждение первичной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы ЦНС, которая является безусловно наиболее частым типом лимфомы ЦНС, составляя 80-85% случаев. Другие типы рассматриваются отдельно.

Эпидемиология

Как правило, пациенты с первичной лимфомой ЦНС старше 50 лет с небольшой продолжительностью симптомов (не более нескольких месяцев). Отмечается преобладание мужчин примерно 2:1.

Исторически прослеживалась сильная связь с ВИЧ/СПИДом и другими иммунодефицитными состояниями, и демографические характеристики у таких пациентов отражают основное заболевание — см. лимфомы ЦНС, ассоциированные с иммунодефицитом. 

Отмечается рост заболеваемости спорадическими, не связанными с ВЭБ первичными лимфомами ЦНС у иммунокомпетентных лиц, что особенно характерно для пациентов старшего возраста (50–80 лет).

Клиническая картина

Клиническая картина у пациентов с первичной лимфомой ЦНС схожа с другими объёмными образованиями центральной нервной системы: симптомы и признаки повышенного внутричерепного давления, очаговые неврологические нарушения и эпилептические приступы. При поражении органа зрения могут отмечаться нарушения зрения.

Патология

Подавляющее большинство (>90%) первичных лимфом ЦНС имеют В-клеточное происхождение: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и высокозлокачественная Беркитт-подобная В-клеточная лимфома. Злокачественные клетки имеют тенденцию накапливаться вокруг и внутри кровеносных сосудов. Опухоли низкой степени злокачественности чаще имеют Т-клеточное происхождение. 

Влияние стероидов

Важным фактором, о котором следует помнить, является преходящий, но выраженный ответ лимфомы ЦНС на применение глюкокортикоидов (например, дексаметазона или преднизолона), которые рутинно назначаются пациентам с внутричерепным масс-эффектом, обусловленным опухолью и отёком. В течение нескольких дней после применения стероидов лимфома ЦНС может значительно уменьшиться в размерах за счёт комбинированного действия стероидов как цитотоксического средства (уменьшающего популяцию опухолевых В-клеток) и противоотёчного средства (приводящего к снижению проницаемости капилляров за счёт различных механизмов). Каков бы ни был лежащий в основе механизм, результатом является то, что назначение стероидов до биопсии во многих случаях препятствует верификации диагноза, хотя в некоторых исследованиях предполагается, что этот эффект, возможно, не столь выражен, как считалось изначально. 

Тем не менее, если есть подозрение на данный диагноз и пациент не нуждается в экстренном приеме глюкокортикостероидов для уменьшения масс-эффекта, их назначения лучше избегать до проведения биопсии, чтобы максимизировать диагностическую информативность. 

Локализация

Первичные лимфомы ЦНС проявляются как солитарные (60-70%) или множественные (30-40%) очаги с преимущественной локализацией в перивентрикулярном белом веществе, хотя они также могут возникать в коре или глубоком сером веществе. Распространение через мозолистое тело является довольно частым и диагностически ценным признаком. Хотя лептоменингеальные и эпендимарные очаги встречаются часто, при отсутствии выраженного паренхиматозного объёмного образования предпочтение следует отдавать вторичной лимфоме.

Чаще всего они локализуются в супратенториальных отделах головного мозга (70-80%), нечасто — в задней черепной ямке и крайне редко — в спинном мозге. В редких случаях первичная лимфома центральной нервной системы может проявляться поражением глазного яблока. Поражение чаще всего бывает двусторонним (до 90%) и нередко сопровождается сопутствующим вовлечением других отделов центральной нервной системы (16-34%).

Макроскопическая картина

Макроскопическая картина вариабельна: от образований, практически неотличимых от неизменённой ткани головного мозга, и чётко очерченных объёмных образований до гетерогенных узлов с нечёткими контурами, содержащих кровоизлияния или некроз. 

Микроскопическая картина

Первичные лимфомы ЦНС состоят из большого количества лимфоцитов без определённого типа роста, хотя наблюдается склонность к периваскулярному распределению, а во многих случаях — и к инфильтрации кровеносных сосудов. Они могут иметь зоны некроза, особенно у пациентов с иммунодефицитом.

Иммунофенотип

Точный иммунофенотип зависит от типа опухоли. 

Диффузная B-крупноклеточная лимфома, являющаяся наиболее распространенной, характеризуется иммуногистохимической реактивностью к CD19, CD20, CD22, CD79a и PAX-5. 

ЦСЖ

Исследование ЦСЖ демонстрирует повышенный уровень белка и сниженный уровень глюкозы. Положительные данные цитологического исследования встречаются редко (~25%). Выявление ДНК ВЭБ в ЦСЖ помогает в диагностике лимфомы, особенно у пациентов с иммунодефицитом. 

Рентгенологические признаки

Классическая радиологическая картина первичной лимфомы ЦНС представлена гиперденсным при КТ объёмным образованием с интенсивным накоплением контраста; на МРТ — гипоинтенсивным по T1, изо- или гипоинтенсивным по T2 очагом (очагами) с ярким гомогенным накоплением гадолиния, ограничением диффузии, а также субэпендимальным распространением и переходом через мозолистое тело.

Хотя эта типичная картина помогает в диагностике, она преимущественно наблюдается у нелеченых пациентов без иммунодефицита (диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, EBV-негативная).

Первичные лимфомы ЦНС у пациентов с иммунодефицитом (обычно ВИЧ/СПИД или после трансплантации) или другие типы лимфом могут иметь более гетерогенный вид. Например, у лиц с иммунодефицитом чаще встречаются зоны отсутствия накопления контраста/некроза в центре и кровоизлияния, хотя последние всё ещё встречаются редко — см. лимфомы ЦНС, ассоциированные с иммунодефицитом.

Накопление контраста как на КТ, так и на МРТ выраженное и обычно однородное. Даже при очагах крупных размеров объёмное воздействие выражено слабо для таких размеров, а окружающий вазогенный отёк ограничен. 

Опухоли низкой степени злокачественности отличаются от более распространённых первичных лимфом ЦНС высокой степени злокачественности несколькими признаками:

• глубокая локализация и поражение спинного мозга встречаются чаще

• накопление контрастного вещества отсутствует, неравномерное или лишь слабо выражено

Диссеминированное поражение мозговых оболочек или желудочков встречается редко. Оно выявляется примерно в 5% случаев (в диапазоне 1–7%) в клинической картине и обычно при высокой степени злокачественности.

КТ

• большинство первичных лимфом ЦНС гиперденсны (70%)

• демонстрируют накопление контраста

• кровоизлияния встречаются крайне редко

• часто множественные очаги у пациентов с ВИЧ/СПИДом

МРТ

МР-характеристики сигнала нелеченой первичной лимфомы ЦНС, проявляющейся в виде объемных образований у иммунокомпетентных лиц, достаточно стереотипны, что позволяет в большинстве случаев с уверенностью установить предоперационный диагноз.

• T1: обычно гипоинтенсивный по отношению к серому веществу

• T1 C+ (Gd)

  • наиболее характерно интенсивное гомогенное накопление контраста

  • периферическое кольцевидное накопление контраста может наблюдаться в 10–15% случаев (особенно у пациентов с иммунодефицитом)

  • симптом вырезки 

  • древовидное накопление контраста при лимфоме мозжечка

• T2: вариабельный

  • в большинстве случаев изо- или гипоинтенсивный по отношению к серому веществу

    • изоинтенсивный: 33%

    • гипоинтенсивный: 20% — при наличии является полезным отличительным признаком

• T2*/SWI

  • признаки очагов кровоизлияния часто выявляются на SWI (до 50%)

  • реже определяются на менее чувствительных последовательностях

• DWI/ADC

  • ограничение диффузии со значениями ADC ниже, чем в неизменённой ткани головного мозга, обычно от 400 до 600 x 10 мм²/с (ниже, чем при глиомах высокой степени злокачественности и метастазах)

    • примечание: низкий сигнал на T2 может приводить к снижению сигнала на b=1000, несмотря на низкие значения ADC; blackout-эффект

  • при поверхностных очагах с вовлечением коры высокоспецифичным считается симптом несоответствия кортикальной диффузии и накопления контраста, определяемый как ограничение диффузии в очаге, захватывающее как серое, так и белое вещество, но с соответствующим накоплением гадолиния только в субкортикальном белом веществе

  • ряд исследований показал, что чем ниже значения ADC опухоли, тем хуже ответ на лечение и выше вероятность рецидива

  • ADC особенно полезен для оценки ответа на химиотерапию, при этом повышение значений ADC выше показателей неизмененного вещества головного мозга прогностически указывает на полный ответ

• МР-спектроскопия

  • высокий пик холина

  • повышение уровня холина

  • выраженное снижение NAA

  • также может определяться пик лактата

• МР-перфузия

  • незначительное повышение rCBV или его отсутствие

  • примечание: более низкие значения rCBV связаны с худшим прогнозом

  • более высокий процент восстановления сигнала (PSR) при DSC-перфузии по оптимизированному для PSR протоколу с типичным превышением исходного уровня («overshoot», PSR >100%)

У небольшого числа пациентов визуализационные признаки могут существенно отличаться от вышеописанных типичных проявлений. В частности, это касается пациентов с иммунодефицитом, у которых чаще встречается периферическое кольцевидное накопление контраста. Такие опухоли имеют центральные некротические компоненты с высоким Т2-сигналом.

В редких случаях накопление контраста может быть ограниченным или вовсе отсутствовать. Отражает ли это опухоли более низкой степени злокачественности или интраваскулярную лимфому (лимфоматоз), неясно. Важно помнить, что накопление контраста указывает не непосредственно на опухолевые клетки, а на зоны, где был нарушен гематоэнцефалический барьер.

Радионуклидная диагностика

Сцинтиграфия с таллием-201

• первичная лимфома ЦНС демонстрирует повышенное накопление

ПЭТ с 18F-ФДГ

• первичная лимфома ЦНС демонстрирует повышенное накопление

ПЭТ с 11C-метионином

• первичная лимфома ЦНС демонстрирует повышенное накопление

Лечение и прогноз

Лечение первичной лимфомы ЦНС преимущественно включает стероиды (которые могут значительно уменьшить размер опухоли благодаря сочетанию противоотёчного и цитотоксического эффектов) и химиотерапию на основе метотрексата. Также может применяться тотальное облучение всего головного мозга, особенно у пациентов с опухолями высокой степени злокачественности или рецидивом.

Появляется всё больше доказательств того, что у отдельных пациентов (с доступными солитарными очагами) локальное лечение в виде хирургической резекции может значительно улучшить выживаемость.

Опухоли часто относятся к новообразованиям высокой степени злокачественности и, несмотря на лечение, имеют неблагоприятный прогноз. Если проводится только хирургическая резекция, летальный исход наступает в течение нескольких месяцев. При применении высокодозной химиотерапии размер опухоли может значительно уменьшаться; однако рецидивы наблюдаются часто, а медиана выживаемости составляет около 30 месяцев. У пациентов с иммунодефицитом (например, с ВИЧ) исходы хуже. Исходно более высокий метаболический объём опухоли и более высокий уровень гликолиза в очаге по данным ПЭТ ассоциированы с меньшей выживаемостью без прогрессирования и худшей общей выживаемостью.

Дифференциальный диагноз

В отношении общей радиологической картины на КТ и МРТ следует рассматривать:

• вторичная лимфома ЦНС: неотличима при визуализации, однако имеет тенденцию чаще вовлекать мягкие мозговые оболочки (~2/3 случаев) 

• токсоплазмоз головного мозга: см. токсоплазмоз против лимфомы

  • токсоплазмоз не характеризуется субэпендимарным распространением

  • чаще локализуется в базальных ганглиях, на кортикомедуллярной границе

  • лимфома ЦНС активно накапливает таллий/ПЭТ-позитивна, тогда как токсоплазмоз — нет

• глиома «бабочка»/ГБМ

  • чаще имеет центральный некроз

  • чаще демонстрирует признаки кровоизлияния

• псевдотуморозный рассеянный склероз/ОРЭМ

  • в редких случаях демиелинизация может предшествовать диагнозу первичной лимфомы ЦНС

• абсцесс головного мозга

  • периферическое накопление контраста при первичной лимфоме ЦНС более массивное

  • ограничение диффузии в центре

• нейросаркоидоз