Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) — относительно распространенное приобретенное хроническое демиелинизирующее заболевание с поражением центральной нервной системы, являющееся второй по частоте причиной неврологических нарушений у лиц молодого возраста после травмы. Характерным признаком и критерием рассеянного склероза является диссеминация в пространстве (т. е. множественные очаги в различных отделах головного мозга) и, как правило (но не обязательно), диссеминация во времени (т. е. появление очагов в разные моменты времени).

Выделяют несколько клинических вариантов, каждый из которых имеет специфические, хотя и частично перекрывающиеся, данные исследования и клиническую картину. К ним относятся: 

• классический рассеянный склероз (тип Шарко)

  • рассеянный склероз с дебютом в детском возрасте (POMS): по различным определениям, рассеянный склероз с дебютом в возрасте <16–18 лет

  • рассеянный склероз с поздним дебютом: определяется как рассеянный склероз с дебютом в возрасте ≥50 лет

  • рассеянный склероз с очень поздним началом: определяется как рассеянный склероз с дебютом в возрасте ≥60 лет

• псевдотуморозный рассеянный склероз

• вариант Марбурга (острый злокачественный)

• вариант Шильдера (диффузный церебральный склероз)

• концентрический склероз Бало

• оптикоспинальный рассеянный склероз

Эта статья в первую очередь посвящена классическому рассеянному склерозу (типа Шарко). Другие варианты, а также другие состояния, ранее ошибочно классифицировавшиеся как рассеянный склероз (например, NMOSD, MOGAD), рассматриваются отдельно.

Эпидемиология

Клиническая картина обычно манифестирует в возрасте от подросткового до шестого десятилетия жизни с пиком приблизительно в 35 лет. До 10% пациентов имеют рассеянный склероз с дебютом в детском возрасте (начало в возрасте <16-18 лет). Рассеянный склероз с поздним началом (дебют в возрасте ≥50 лет) встречается примерно у 5% пациентов. Наблюдается выраженное, хорошо известное преобладание у лиц женского пола с соотношением Ж:М приблизительно 2:1.

Рассеянный склероз имеет примечательное географическое распределение: он редко встречается в экваториальных регионах (например, 15 на 100 000), при этом заболеваемость постепенно увеличивается по мере удаления от экватора (например, 250 на 100 000). 

Близнецовые исследования показывают наследуемость ~30%.

Факторы риска

• HLA-DR15 (ранее относившийся к HLA-DR2) II класса

• перенесённая инфекция ВЭБ как во взрослой, так и в педиатрической популяции

• ингибиторы ФНО-α

Диагностика

Для постановки диагноза рассеянного склероза требуется совокупность клинических данных и результатов различных исследований, объединенных в критерии Макдональда для рассеянного склероза, включая:

• клинический анамнез

• олигоклональные полосы или свободные легкие цепи каппа в ЦСЖ

• патологические изменения зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) или оптической когерентной томографии (ОКТ)

• МРТ головного мозга/глазниц/спинного мозга

• отсутствие убедительного альтернативного диагноза

Клиническая картина

Клиническая картина в остром периоде крайне вариабельна из-за различной локализации бляшек, а также меняется со временем. Примеры частых клинических проявлений включают:

• поражение ствола мозга и черепных нервов:

  • неврит зрительного нерва, обычно односторонний

  • межъядерная офтальмоплегия, часто двусторонняя

  • невралгия тройничного нерва

  • диплопия, например, вследствие поражения отводящего нерва

  • головокружение

• поражение мозжечка:

  • атаксия и нарушение походки

  • осциллопсия

• поражение головного и спинного мозга:

  • потеря чувствительности или парестезии

  • признаки поражения верхнего мотонейрона

  • симптом Лермитта

  • недержание мочи

• прочие:

  • утомляемость

  • депрессия

  • феномен Утхоффа: ухудшение симптомов под воздействием тепла и физической нагрузки

  • когнитивные нарушения

  • поражение органа зрения: промежуточный увеит, васкулит сетчатки

  • продромальные желудочно-кишечные проявления, например, синдром раздраженного кишечника, гастрит, дуоденит

Инвалидизация может нарастать посредством двух механизмов:

• ухудшение, ассоциированное с обострениями (RAW): ступенчатое накопление инвалидизации вследствие неполного восстановления после острых обострений

• прогрессирование, независимое от активности обострений (PIRA): постепенное накопление инвалидизации, не связанное с обострениями

Типы

Описано несколько вариантов/фенотипов течения заболевания:

1. рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS)

   • наиболее распространен у взрослых (~85% случаев), еще чаще встречается при рассеянном склерозе с дебютом в детском возрасте (98% случаев)

   • у пациентов наблюдаются периодические обострения с полным восстановлением (на ранних этапах)

2. вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS)

   • примерно у 85% взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом заболевание со временем переходит во вторично-прогрессирующую фазу, однако это менее характерно для рассеянного склероза с дебютом в детском возрасте

3. первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS)

   • нечасто встречается у взрослых (10% случаев) и крайне редко при рассеянном склерозе с дебютом в детском возрасте

   • определяется прогрессирующим накоплением инвалидизации в течение >12 месяцев от начала заболевания, что может быть установлено проспективно или ретроспективно

   • включает ранее описанный «прогрессирующе-рецидивирующий» паттерн/фенотип

4. доброкачественный рассеянный склероз

   • спорная форма, на долю которой может приходиться ~20% случаев

   • по-разному определяется как состояние пациентов, остающихся функционально активными (балл по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) ≤3) в течение >10–15 лет, и, таким образом, диагноз устанавливается только ретроспективно

Помимо этих типов, выделяют две другие важные формы:

• клинически изолированный синдром (КИС): пациенты, перенесшие единичный эпизод неврологической симптоматики, предположительно обусловленный демиелинизацией, но не соответствующие критериям рассеянного склероза; у части таких пациентов при динамическом наблюдении впоследствии развивается рассеянный склероз (точный риск зависит от радиологических и параклинических результатов)

• радиологически изолированный синдром (РИС): случайное обнаружение на МРТ Т2-гиперинтенсивных очагов в белом веществе ЦНС, высокохарактерных для рассеянного склероза, при отсутствии типичных клинических симптомов, связанных с воспалительной демиелинизацией, или данных клинического осмотра; этим бессимптомным пациентам может быть установлен диагноз рассеянного склероза согласно критериям Макдональда

Патология

Точная этиология изучена недостаточно, хотя считается, что свой вклад вносят как генетические, так и приобретенные факторы.

Считается, что рассеянный склероз развивается в результате клеточно-опосредованного аутоиммунного ответа против собственных компонентов миелина с гибелью олигодендроцитов, но с минимальной аксональной дегенерацией или ее отсутствием в острой фазе; однако на более поздних стадиях истощение пула олигодендроцитов приводит к дегенерации аксонов.

Хотя из-за географического распределения и кластеризации случаев давно предполагалась роль инфекционного агента (например, вируса Эпштейна — Барр) в патогенезе этого аутоиммунного ответа, убедительных подтверждений этому получено не было. Кроме того, наличие симметричного и часто выраженного высокого T2/FLAIR-сигнала от интрапонтинных сегментов тройничного нерва у 3–7% пациентов с рассеянным склерозом позволило некоторым авторам предположить нейротропную вирусную этиологию с проникновением через аэропищеварительный тракт.

Некоторые авторы также предполагали, что «хроническая цереброспинальная венозная недостаточность» может вызывать или усугублять течение рассеянного склероза, однако эта теория не нашла подтверждения в дальнейших исследованиях или в клинических испытаниях методов устранения венозной недостаточности.

Вне зависимости от точной причины демиелинизация происходит в отдельных перивенулярных очагах, называемых бляшками, размеры которых варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Каждый очаг проходит три патологические стадии:

• ранняя острая стадия (активные бляшки)

  • активный распад миелина

  • бляшки выглядят розовыми и отёчными

• подострая стадия

  • бляшки становятся более бледными («меловидными»)

  • большое количество макрофагов

• хроническая стадия (неактивные бляшки/глиоз)

  • минимальный распад миелина или его отсутствие

  • глиоз с сопутствующей утратой объёма

  • выглядят серыми/полупрозрачными

Рентгенологические признаки

Бляшки могут возникать в любых отделах центральной нервной системы. Как правило, они имеют овоидную форму и перивенулярное расположение.

КТ

КТ-признаки обычно неспецифичны, и выраженные изменения, выявляемые на МРТ, могут определяться на фоне практически нормальной КТ-картины. Возможные признаки включают:

• бляшки могут иметь однородно сниженное ослабление 

• при длительно текущем рассеянном склерозе может определяться атрофия головного мозга

• в активной фазе некоторые бляшки могут демонстрировать накопление контраста

МРТ

МРТ позволяет не только подтвердить диагноз (см. диагностические критерии рассеянного склероза Макдональда); повторные исследования позволяют оценить ответ на лечение и помочь определить тип течения заболевания.

Протокол

Для первичной диагностики рассеянного склероза рекомендуются следующие МР-последовательности: 

• головной мозг

  • основные последовательности

    • 3D T2 FLAIR

    • аксиальная 2D T2-взвешенная или 2D двухэховая T2- и PD-взвешенная

    • 3D T2* градиентное эхо с эхо-планарными изображениями или оптимизированные магнитудные (амплитудные) изображения SWI

    • T1-взвешенные постконтрастные (аксиальные 2D или сагиттальные 3D) (полученные как минимум через 5 минут после введения гадолинийсодержащего контрастного вещества)

  • дополнительные последовательности

    • фильтрованные фазовые изображения 3D T2*-GRE EPI или оптимизированной SWI, либо количественное картирование магнитной восприимчивости на основе исходных данных многоэхового GRE или SWI

    • DWI

    • 3D DIR или PSIR

    • 3D T1-взвешенные доконтрастные (например, MPRAGE)

• спинной мозг

  • основные последовательности

    • 2 из следующих сагиттальных последовательностей: 2D T2-взвешенная, 2D PD-взвешенная, 2D STIR, 2D PSIR или 3D MPRAGE

    • аксиальная 2D T2-взвешенная спин-эхо или градиентное эхо как минимум шейного отдела

    • сагиттальная 2D T1-взвешенная постконтрастная

  • дополнительные последовательности

    • аксиальная 2D T1-взвешенная постконтрастная

• зрительный нерв

  • основные последовательности

    • корональная 2D или 3D T2-взвешенная с жироподавлением или STIR

    • корональная 2D или 3D T1-взвешенная с жироподавлением постконтрастная

  • дополнительные последовательности

    • аксиальная 2D T2 с жироподавлением или STIR

    • аксиальная 2D T1-взвешенная с жироподавлением постконтрастная

    • 3D DIR головного мозга и орбит

При контрольных исследованиях рассеянного склероза для выявления субклинической активности заболевания на фоне лечения постконтрастная томография считается необязательной, как и визуализация зрительных нервов и спинного мозга. SWI также иногда исключается при повторных сканированиях, хотя согласованных рекомендаций по этому поводу не публиковалось.

Демиелинизирующие бляшки

В головном мозге бляшки рассеянного склероза могут быть инфратенториальными, перивентрикулярными, юкстакортикальными или кортикальными, либо локализоваться в глубоком белом веществе. Также могут поражаться зрительные нервы. Определения для очагов в этих областях рассматриваются в статье диагностические критерии Макдональда.

В спинном мозге характерные очаги обычно располагаются по периферии и занимают менее 3 сегментов в краниокаудальном направлении. Более центрально расположенные или продольно распространенные очаги в спинном мозге крайне нетипичны и указывают на другие демиелинизирующие заболевания, такие как NMOSD. Очаги с вовлечением мозгового конуса встречаются редко. Добавление последовательности STIR при МРТ 3 Т повышает чувствительность выявления этих очагов по сравнению с T2 FSE или T1-взвешенными последовательностями.

У подавляющего большинства (~72,5% пациентов) с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом очаги в спинном мозге развиваются в течение 2 лет с момента постановки диагноза.

Демиелинизирующие бляшки при рассеянном склерозе могут иметь следующие характеристики сигнала:

• T1

  • очаги обычно изо- или гипоинтенсивные («чёрные дыры» на T1) 

  • в области мозолисто-септального сочленения могут определяться множественные мелкие гипоинтенсивные очаги (симптом «ожерелья Венеры») или же мозолистое тело может просто выглядеть истончённым 

  • гиперинтенсивные очаги ассоциированы с атрофией головного мозга и прогрессированием заболевания

• T2

  • очаги гиперинтенсивные

  • острые очаги часто имеют перифокальный отёк

• FLAIR

  • очаги гиперинтенсивные

  • очень ранним признаком является симптом «точки-тире» эпендимы 

  • когда они распространяются центробежно вдоль мозговых венул и располагаются перпендикулярно боковым желудочкам в треугольной конфигурации (распространяясь радиально кнаружи — лучше всего видны на парасагиттальных изображениях), их называют пальцами Доусона

  • FLAIR более чувствительна, чем T2, в выявлении юкстакортикальных и перивентрикулярных бляшек, тогда как T2 более чувствительна к инфратенториальным очагам

• DIR (двойная инверсия-восстановление)

  • очаги гиперинтенсивные

  • DIR — это последовательность, которая подавляет сигнал как от ЦСЖ, так и от белого вещества, обеспечивая более четкую визуализацию бляшек по сравнению с FLAIR

• PSIR (фазово-чувствительная инверсия-восстановление)

  • очаги гипоинтенсивные

  • особенно полезна для выявления очагов в сером веществе

• SWI

  • симптом центральной вены: при более высокой напряженности магнитного поля большинство бляшек являются перивенулярными (при 3 Т — 45% очагов; при 7 Т — 87% очагов)

  • очаги с парамагнитным ободком: могут выявляться примерно у 50% пациентов; их наличие повышает специфичность диагноза и коррелирует со степенью инвалидизации при заболевании

• T1 C+ (Gd)

  • активные очаги демонстрируют накопление контраста

  • накопление контраста часто незамкнутое по периферии (симптом разомкнутого кольца)

• DWI/ADC

  • активные бляшки могут демонстрировать высокий или низкий ADC (повышенную или сниженную диффузию)

  • также морфологически обычно имеют вид разомкнутого кольца

• PD

  • PD-изображения лучше выявляют очаги рассеянного склероза в шейном отделе спинного мозга, особенно когда T2-изображения не позволяют визуализировать эти очаги

• МР-спектроскопия

  • пики NAA внутри бляшек могут быть снижены, что является наиболее частым и характерным признаком

  • холин и лактат повышены в острой патологической фазе

Хронические активные очаги

Хронические активные очаги (CALs) представляют собой особый тип очагов головного мозга при рассеянном склерозе, отражающий продолжающееся вялотекущее (тлеющее) воспаление и тесно связанный с прогрессированием, не зависящим от активности обострений (PIRA):

• очаги с парамагнитным ободком (PRLs): визуализируется темный ободок на SWI, соответствующий богатому железом воспалительному краю

• медленно расширяющиеся очаги (SELs)

  • очаги с постепенным концентрическим ростом во времени по данным повторных МРТ в областях ранее существовавших T2-очагов

  • до 32% очагов рассеянного склероза у пациента могут являться SELs, и приблизительно у 70% пациентов с рассеянным склерозом определяется как минимум один очаг типа SEL

  • обычно SELs не накапливают контрастное вещество

  • приблизительно 40-50% очагов с парамагнитным ободком соответствуют критериям SEL, а 10-15% SEL имеют парамагнитный ободок

• ПЭТ-визуализация может выявлять активное воспаление по краю очага

Хронические активные очаги ассоциированы с более выраженной инвалидизацией, прогрессирующим течением заболевания и атрофией головного мозга.

Атрофия

Помимо очаговых поражений, рассеянный склероз также характеризуется атрофией головного мозга. Она может быть выраженной, с потерей объёма 0,5-1,35% в год. Степень атрофии всего головного мозга, определяемая при волюметрическом анализе, хорошо коррелирует со степенью инвалидизации, тогда как атрофия коры особенно тесно коррелирует с когнитивными нарушениями.

Кроме того, объём сосудистого сплетения (CPV) рассматривается в качестве нового биомаркера рассеянного склероза: объём сосудистого сплетения у пациентов с рассеянным склерозом больше, чем в контрольной группе здоровых лиц. Объём сосудистого сплетения также коррелирует с показателями атрофии, очаговой нагрузкой и степенью клинической инвалидизации.

Лечение и прогноз

Основные цели ведения пациентов двояки:

• замедление прогрессирования с помощью препаратов, изменяющих течение заболевания

• облегчение симптомов

Немедикаментозная терапия включает:

• отказ от курения

• прием препаратов витамина D

• инсоляция (пребывание на солнце): по-видимому, коррелирует со снижением темпов прогрессирования заболевания — до клинически значимого уровня — и риска инвалидизации

Терапия, модифицирующая течение заболевания, включает фармакологические препараты, аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и CAR-T-клеточную терапию (терапию Т-клетками с химерным антигенным рецептором). Хотя подробное обсуждение отдельных препаратов и методов лечения выходит за рамки этой статьи, к основным доступным лекарственным средствам относятся:

• интерферон бета: ингибирование пролиферации Т-лимфоцитов

• глатирамера ацетат (Копаксон): иммуномодуляция

• терифлуномид (Обаджио): снижает активацию и пролиферацию как T-, так и B-клеток

• диметилфумарат (Текфидера) и дироксимела фумарат (Вумерити): иммуномодуляция

• финголимод (Гилениа), сипонимод (Майзент) и озанимод (Зепозия): предотвращают миграцию лимфоцитов из лимфатических узлов в ЦНС

• натализумаб (Тизабри): ингибирует связывание лимфоцитов с эндотелием

• кладрибин (Мавенклад): аналог пуринов, воздействующий на лимфоциты

• окрелизумаб (Окревус), офатумумаб (Кесимпта), ублитуксимаб (Бриумви) и ритуксимаб: анти-CD20 моноклональные антитела

• алемтузумаб (Лемтрада): иммуномодуляция функции T- и B-клеток

• митоксантрон (Новантрон): снижает пролиферацию T- и B-клеток и уменьшает активацию T-клеток

Прогноз

Прогноз вариабелен и зависит от формы заболевания (например, первично-прогрессирующая форма имеет худший прогноз, чем ремиттирующая), проводимой терапии и других факторов (например, возраста, пола, выраженности очагового поражения и т. д.). В целом медиана времени трансформации ремиттирующего рассеянного склероза во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз составляет ~30 лет.

Осложнения

Помимо возможного прогрессирования заболевания, приводящего к нарастанию неврологического дефицита, необходимо учитывать ряд специфических осложнений. К ним относятся:

• специфические осложнения терапии, модифицирующей течение заболевания

  • например, инфекции на фоне применения любых препаратов

  • например, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и другие менее частые проявления JC-вирусной инфекции ЦНС (нейронопатия гранулярных клеток, вызванная JC-вирусом, энцефалопатия, вызванная JC-вирусом, и менингит, вызванный JC-вирусом) на фоне применения натализумаба (и редко других препаратов) у пациентов с положительной серологией на JC-вирус

  • например, ПМЛ-ВИРС (PML-IRIS) как осложнение отмены натализумаба или лечения ассоциированной с натализумабом ПМЛ с помощью плазмафереза или иммуносорбции

  • например, макулярный отёк на фоне финголимода

  • например, тиреоидит на фоне алемтузумаба

• первичная лимфома ЦНС

  • редко лимфома, по-видимому, развивается из ранее выявленных демиелинизирующих очагов

• увеличение риска инсульта более чем в 2 раза, возможно, связанное с хронической воспалительной васкулопатией

История и этимология

Рассеянный склероз был впервые описан французским неврологом Jean-Martin Charcot (1825–1893) в 1868 году.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз зависит от локализации и картины демиелинизации. Для классического РС (тип Шарко) дифференциальный ряд можно разделить на интракраниальное и спинальное поражение. 

При интракраниальном поражении дифференциальный диагноз включает:

• все другие демиелинизирующие заболевания (например, NMOSD, MOGAD)

• мигрень (наиболее частый ошибочный диагноз в одном из исследований)

• нейросаркоидоз

• наследственные болезни мелких сосудов головного мозга (например, CADASIL, болезнь Фабри, COL4A1-ассоциированная болезнь мелких сосудов головного мозга)

• CSF1R-ассоциированная лейкоэнцефалопатия

• болезнь Александера с началом во взрослом возрасте

• синдром Сусака

• некоторые первичные митохондриальные заболевания (например, LHON)

• нейроборрелиоз

• проявления первичного антифосфолипидного синдрома со стороны ЦНС

• индуцированная левамизолом лейкоэнцефалопатия

• болезнь полиглюкозановых телец взрослых

• гаплонедостаточность CTLA4 с аутоиммунной инфильтрацией

• Синдром Вольфрама 1

• Болезнь Маркиафавы-Биньями (при очагах в мозолистом теле)

• CLIPPERS

При поражении спинного мозга следует учитывать следующее:

• другие причины поперечного миелита, включая другие демиелинизирующие заболевания (например, NMOSD, MOGAD) и нейросаркоидоз

• инфекционный миелит

• опухоли спинного мозга (например, астроцитомы)

• инфаркт спинного мозга (например, синдром сулькальной артерии)

Варианты течения рассеянного склероза (например, псевдотуморозный РС) рассматриваются отдельно.

См. также

• сочетанная центральная и периферическая демиелинизация: сопутствующие признаки периферической демиелинизации