Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL)

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) — это моногенное заболевание мелких сосудов головного мозга, характеризующееся рецидивирующими лакунарными и субкортикальными ишемическими инсультами в белом веществе и сосудистой деменцией у пациентов молодого и среднего возраста, как правило, при отсутствии типичных цереброваскулярных факторов риска.

Эпидемиология

CADASIL наследуется по аутосомно-доминантному типу, при этом клинические проявления обычно развиваются во взрослом возрасте (30–50 лет). На основании клинического диагноза распространенность оценивается примерно в 5 случаев на 100 000 человек, однако эта цифра может быть занижена, так как частота носительства мутации в гене NOTCH3 оценивается в пределах от 4 до 10,7 на 100 000 человек. Заболевание поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой.

Факторы риска

Несмотря на моногенную природу заболевания, сопутствующие сердечно-сосудистые факторы риска независимо усугубляют тяжесть клинического течения и повышают риск развития инсульта у пациентов с CADASIL, особенно артериальная гипертензия и курение.

Диагностика

Диагноз CADASIL устанавливается с помощью генетического тестирования. У пациентов, у которых патогенный вариант не выявлен, но клиническое подозрение остается очень высоким (например, типичная клинико-радиологическая картина), или когда генетическое тестирование недоступно, может быть выполнена биопсия кожи.

Клиническая картина

Клиническая картина обычно характеризуется триадой: мигрень, рецидивирующие транзиторные ишемические атаки (ТИА) и/или ишемические инсульты и, в конечном счете, сосудистая деменция.

Мигрень с аурой часто является первым клиническим признаком, манифестирующим на третьем или четвертом десятилетии жизни. Она наблюдается примерно у 20–40% пациентов.

Субкортикальные рецидивирующие транзиторные ишемические атаки (ТИА) и/или ишемические инсульты обычно возникают на пятом десятилетии жизни. Они развиваются у большинства (~60–85%) пациентов.

Когнитивные нарушения и сосудистая деменция манифестируют на пятом или шестом десятилетии жизни. По сути, это универсальный симптом у пациентов с достаточной продолжительностью жизни.

Помимо этой классической триады, у пациентов также могут развиваться:

• психоневрологические симптомы: депрессия, апатия

• судорожные приступы / эпилепсия

• энцефалопатия (CADASIL-кома): обратимые эпизоды угнетения сознания

• псевдобульбарный паралич

• внутримозговое кровоизлияние

Патология

CADASIL развивается вследствие мутации в хромосоме 19p13.12 в гене NOTCH3 и, как следует из названия, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Различные мутации NOTCH3 могут проявляться несколько отличающимися фенотипическими особенностями.

В любом случае патогенные мутации в гене NOTCH3 приводят к стенозу мелких сосудов и артериол вследствие фиброзного утолщения базальной мембраны сосудов; патоморфологическим признаком является отложение гранулярного осмиофильного материала в непосредственной близости от гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Ассоциированные с заболеванием мутации обычно приводят к появлению или утрате остатка цистеина в пределах 34 EGF-подобных (эпидермального фактора роста) повторов NOTCH3, создавая нечетное число остатков цистеина, что нарушает нормальное образование дисульфидных связей. Это приводит к нарушению конформации (мисфолдингу) и прогрессирующей агрегации внеклеточного домена NOTCH3 вместе с другими белками внеклеточного матрикса (включая TIMP3, витронектин и коллагены), формируя патогномоничный гранулярный осмиофильный материал, откладывающийся в стенках сосудов.

Рентгенологические признаки

КТ

КТ неспецифична и демонстрирует участки белого вещества со сниженным ослаблением.

МРТ

МРТ является методом выбора. Типичные данные исследования — распространенные сливные субкортикальные участки гиперинтенсивности белого вещества на T2/FLAIR. Более четко очерченные гиперинтенсивные на T2/FLAIR очаги также наблюдаются в базальных ганглиях, таламусе и мосту.

Хотя субкортикальное белое вещество может быть поражено диффузно, на начальных этапах заболевания классическим является вовлечение переднего отдела височной доли (~86%) и наружной капсулы (~93%). Затылочное, орбитофронтальное субкортикальное белое вещество и кора, как правило, остаются интактными.

Вовлечение подкорковых U-волокон остаётся спорным вопросом. В некоторых литературных источниках утверждается, что подкорковые U-волокна относительно интактны, что в целом справедливо для вневисочных областей. В височных же долях, по данным других исследований, подкорковые U-волокна вовлекаются в процесс.

Помимо гиперинтенсивности белого вещества, примерно в 45% (диапазон 25–70%) случаев сообщается о выявлении церебральных микрокровоизлияний. Может наблюдаться преимущественное поражение таламуса, височных долей и лобных долей. Внутримозговое кровоизлияние встречается редко (~2%).

В конечном итоге развивается церебральная атрофия, которая коррелирует со степенью снижения когнитивных функций.

Лечение и прогноз

Специфическая модифицирующая терапия отсутствует. Антиагреганты (например, аспирин) часто назначаются в качестве вторичной профилактики ишемического инсульта, однако доказательная база ограничена, а также может незначительно повышаться риск развития внутримозгового кровоизлияния. В остальном ведение пациентов симптоматическое, включая профилактическую терапию мигрени (например, ацетазоламид) или психотропные препараты для коррекции нервно-психических расстройств.

Как правило, заболевание имеет вариабельное, но прогрессирующее течение, приводящее к преждевременной смерти. Средняя продолжительность жизни незначительно различается у мужчин и женщин и составляет ~65 лет у мужчин и ~71 год у женщин.

Дифференциальный диагноз

В число основных дифференциально-диагностических соображений по данным лучевой диагностики входят:

• множественные инфаркты в молодом возрасте на фоне гиперкоагуляционного состояния

• MELAS

• субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия (SAE)

• васкулит ЦНС

• болезнь мелких сосудов головного мозга, ассоциированная с COL4A1

• гетерозиготная церебральная болезнь мелких сосудов, ассоциированная с HTRA1

• артериопатия с инсультами и лейкоэнцефалопатией, ассоциированная с катепсином А (CARASAL)

Практические рекомендации

• следует подозревать CADASIL у молодых пациентов с ишемическими изменениями белого вещества, обусловленными поражением мелких сосудов

• преимущественное поражение белого вещества передних отделов височных долей и наружной капсулы является отличительным признаком

См. также

• CARASIL