Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это демиелинизирующее заболевание, возникающее в результате реактивации вируса Джона Каннингема (JC-вируса), который поражает олигодендроциты у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Она считается наиболее частым клиническим проявлением JC-вирусной инфекции в головном мозге и в основном наблюдается в трех клинических контекстах:

1. ПМЛ вследствие иммунодефицитного состояния

2. ПМЛ-s-IRIS: одновременное развитие воспалительного синдрома восстановления иммунитета (IRIS) и ПМЛ на фоне восстановления иммунитета

3. ПМЛ-d-IRIS: восстановление иммунитета усугубляет уже существующую ПМЛ

Эпидемиология

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия тесно связана с иммуносупрессией, а первичная ПМЛ у иммунокомпетентного пациента встречается крайне редко.

Классически ПМЛ возникала у пациентов со СПИДом, обычно развиваясь при количестве CD4-лимфоцитов 50–100 клеток/мкл, и выявляется примерно в 5% аутопсий пациентов, умерших от СПИДа. Однако считается, что частота развития ПМЛ вне контекста ВИЧ-инфекции растет на фоне других иммунодефицитных состояний:

• состояние после трансплантации: костного мозга или солидных органов

• лейкоз

• злокачественные опухоли солидных органов

• воспалительные заболевания (например, СКВ, саркоидоз)

• изолированная CD4-лимфоцитопения

• терапия иммуносупрессивными моноклональными антителами, такими как натализумаб (моноклональное антитело IgG, применяемое для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза), ритуксимаб и эфализумаб (отозван с фармацевтического рынка)

• первичные иммунодефициты

Помимо развития у пациентов с иммунодефицитом, заболевание также наблюдается у пациентов с восстанавливающейся иммунной функцией, и ПМЛ является одним из классических состояний, встречающихся при воспалительном синдроме восстановления иммунитета (IRIS). В редких случаях ПМЛ может развиваться без явной иммуносупрессии (т. е. у иммунокомпетентных лиц).

Диагностика

ПЦР ЦСЖ на JC-вирус является стандартным подтверждающим исследованием первой линии, а биопсия головного мозга применяется в ПЦР-отрицательных случаях при высокой клинической настороженности.

Клиническая картина

У пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией наблюдаются разнообразные неврологические симптомы. Зрительный нерв и спинной мозг, как правило, интактны. Наиболее часто встречающиеся симптомы включают:

• нарушение психического статуса

• двигательный дефицит

• атаксию конечностей и походки

• зрительные нарушения (диплопия и гемианопсия)

• судорожные приступы (поскольку на поздних стадиях ПМЛ также может поражать серое вещество)

Патология

Этиология

Очаги ПМЛ возникают вторично вследствие прогрессирующей демиелинизации, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC-вирус) (обычно в результате реактивации), который поражает олигодендроциты. При ПМЛ на фоне ВИЧ/СПИДа реактивация обычно наблюдается при снижении количества CD4-клеток ниже 100/мкл.

Локализация

Очаги, как правило, имеют сливной характер с двусторонним, но асимметричным поражением супратенториального белого вещества и таламусов. Однако также могут вовлекаться базальные ганглии, ствол мозга и мозжечок. Типичной локализацией являются субкортикальные отделы лобных и теменно-затылочных областей. Тем не менее описано и изолированное поражение задней черепной ямки. Хотя заболевание неизменно поражает белое вещество и субкортикальные U-волокна, на поздних стадиях также наблюдается вовлечение серого вещества.

Микроскопическая картина

Гистологически определяются демиелинизирующие бляшки с вовлечением белого вещества и подкорковых U-волокон. К другим признакам относятся инфицированные олигодендроциты с увеличенными амфофильными ядрами, расположенные по периферии очагов, макрофаги, содержащие фагоцитированный клеточный детрит и миелин, а также реактивный глиоз с увеличенными астроцитами.

Рентгенологические признаки

КТ

Асимметричные очаговые зоны сниженного ослабления с вовлечением перивентрикулярного и субкортикального белого вещества. Это отличает процесс от более симметричного снижения ослабления, наблюдаемого при ВИЧ-энцефалопатии.

МРТ

Типично проявляется многоочаговым асимметричным перивентрикулярным и субкортикальным поражением. Объёмное воздействие и накопление контраста выражены слабо или отсутствуют, часто вовлекаются субкортикальные U-волокна с преимущественной локализацией в теменно-затылочных областях. В действительности, хотя поражение субкортикальных U-волокон является важным признаком очагов рассеянного склероза, они встречаются относительно редко. Если новые очаги распределяются в зоне субкортикальных U-волокон, это свидетельствует в пользу ПМЛ. Как правило, очаг имеет чётко очерченную периферическую границу вдоль субкортикальных U-волокон и нечёткую, размытую внутреннюю границу. В процесс может вовлекаться мозолистое тело. 

• T1: поражённые области обычно гипоинтенсивны

• T2

  • ​поражённые области гиперинтенсивны

  • множественные точечные очаги с высоким сигналом на T2, окружающие основную зону (симптом «Млечного Пути»)

  • симптом «штанги»: изменение сигнала в теменно-затылочной области, распространяющееся через валик мозолистого тела

  • симптом «креветки»: поражение белого вещества мозжечка с сохранностью зубчатого ядра

• T1 C+ (Gd)

  • типично отсутствие накопления контраста

  • накопление контраста может наблюдаться при PML-IRIS, СПИДе на фоне АРТ и у пациентов, получающих натализумаб

  • наличие накопления контраста может ассоциироваться с более высокой выживаемостью

• DWI/ADC: периферическое пятнистое ограничение диффузии, преимущественно по ведущему краю

• SWI: ровный, тонкий гириформный периферический гипоинтенсивный ободок, проходящий через U-волокна, прилежащие к супратенториальным очагам, известный как «SWI-гипоинтенсивный ободок»

• МР-спектроскопия: согласно одному исследованию, спектры очагов при ПМЛ характеризовались значительным снижением NAA, присутствием лактата и значительным повышением уровня холина и липидов по сравнению со значениями в контрольной группе

• МР-перфузия

  • повышена по переднему краю очагов

  • наиболее часто наблюдается при прогрессирующей ПМЛ без развития СВИС (non-IRIS PML) 

Лечение и прогноз

Ведение пациентов заключается в восстановлении иммунитета:

• у пациентов с ВИЧ следует начать антиретровирусную терапию (АРТ)

• у пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, по возможности следует их отменить

При развитии PML-IRIS рекомендуется терапия высокими дозами глюкокортикоидов. Кроме того, в нескольких небольших сериях клинических случаев было показано, что пембролизумаб, ингибитор рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) на T-клетках, также является эффективным методом лечения ПМЛ.

Прогноз в целом неблагоприятный: у большинства пациентов с ПМЛ наблюдается неуклонное неврологическое ухудшение, приводящее к коме и смерти. Без лечения ПМЛ обычно приводит к летальному исходу в течение одного года, часто в пределах от 2 до 6 месяцев.

У пациентов с высоким риском развития ПМЛ динамический лучевой контроль рекомендуется каждые 3-4 месяца. При установленном диагнозе ПМЛ в процессе лечения частота визуализации определяется клинической динамикой: каждые 6-8 недель у стабильных пациентов или при улучшении состояния, с немедленным повторным проведением МРТ при возникновении клинического ухудшения.

Дифференциальный диагноз

• новые демиелинизирующие очаги у пациентов с рассеянным склерозом

  • на ранних стадиях заболевания РС и ПМЛ могут выглядеть схоже

  • перивентрикулярная локализация или четкие контуры свидетельствуют в пользу новых очагов РС

• ВИЧ/СПИД-энцефалопатия: часто диффузное поражение белого вещества с атрофией, симметричное, с интактными субкортикальными U-волокнами

• синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

  • другой анамнез (например, артериальная гипертензия)

  • может вовлекать как серое, так и белое вещество

• острый рассеянный энцефаломиелит (ADEM)

  • другой анамнез (например, недавняя инфекция/вакцинация)

  • может вовлекать как серое, так и белое вещество

  • очаги обычно накапливают контраст

• церебральный токсоплазмоз: обычно накапливает контраст

• лимфома ЦНС, ассоциированная с иммунодефицитом: обычно накапливает контраст

См. также

• проявления СПИДа со стороны ЦНС

• нейронопатия клеток-зерен, вызванная JC-вирусом