Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) — это сложное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с мультисистемным поражением. Хотя нарушения обнаруживаются практически во всех звеньях иммунной системы, ключевым дефектом считается потеря аутотолерантности к собственным антигенам.

Эпидемиология

У взрослых наблюдается выраженное половое преобладание: у женщин заболевание диагностируется впервые в 6 раз чаще, чем у мужчин. Хотя заболевание может развиваться в любой возрастной группе, пик манифестации приходится на возраст от 2-го до 4-го десятилетий жизни (т. е. на детородный возраст), при этом у 65% пациентов заболевание манифестирует в возрасте от 16 до 65 лет. Заболевание иногда классифицируют на группы с ранним и поздним началом.

Сообщается о существенных различиях в распространенности СКВ в мире, что связывают с различиями в доступности данных и дизайне исследований, факторами окружающей среды и географического положения, а также характеристиками изучаемых популяций (например, возраст, пол, раса). Общая заболеваемость в мире оценивается примерно в 5 случаев на 100 000 человеко-лет (диапазон 1,5–15,1), а мировая распространенность сильно варьирует от 13 до 7714 случаев на 100 000 населения, причем более высокие показатели регистрируются в Северной Америке и Европе, чем в Южной Америке и Азии.

Различия также наблюдаются и внутри популяций. Например, в США самая высокая заболеваемость отмечается среди темнокожего населения, затем следуют лица латиноамериканского и азиатского происхождения, а самая низкая заболеваемость — среди белого населения. За пределами Северной Америки и Европы данные менее надежны, и показатели заболеваемости и распространенности трудно определить точно.

Факторы риска

• ультрафиолетовое излучение (усиление апоптоза кератиноцитов)

• инфекция (путем молекулярной мимикрии и бактериальных CpG-мотивов)

• курение (отношение шансов (ОШ): 1,56 у курящих, 1,23 у бывших курильщиков)

• загрязнители окружающей среды (диоксид кремния)

• кишечный дисбиоз

Диагностика

Более ранние критерии ACR, опубликованные в 1982 году и пересмотренные в 1997 году, требовали соответствия четырем из одиннадцати критериев последовательно или одновременно; в пересмотренных критериях EULAR/ACR 2019 года используется критерий включения плюс балльная шкала с весовыми коэффициентами, где для диагностики СКВ требуется ≥10 баллов:

• критерий включения (обязательный): положительный тест на антинуклеарные антитела (АНА) в титре ≥1:80 на клетках HEp-2 или эквивалентный результат по меньшей мере в одном исследовании; при отрицательном результате переходить к дополнительным критериям не следует

• дополнительные критерии

  • клинические домены

    • конституциональные: лихорадка >38,3°C — 2 балла

    • гематологические: лейкопения — 3 балла; тромбоцитопения — 4 балла; аутоиммунный гемолиз — 4 балла

    • нейропсихиатрические: делирий — 2 балла; психоз — 3 балла; судорожный приступ — 5 баллов

    • кожно-слизистые: нерубцовая алопеция — 2 балла; язвы полости рта — 2 балла; подострая кожная или дискоидная красная волчанка — 4 балла; острая кожная красная волчанка — 6 баллов

    • серозные: плевральный или перикардиальный выпот — 5 баллов; острый перикардит — 6 баллов

    • скелетно-мышечные: поражение суставов (≥2 суставов) — 6 баллов

    • почечные: протеинурия >0,5 г/24 часа — 4 балла; волчаночный нефрит II или V класса по данным биопсии — 8 баллов; волчаночный нефрит III или IV класса по данным биопсии — 10 баллов

  • иммунологические домены

    • антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые, анти-β2GP1 или волчаночный антикоагулянт) — 2 балла

    • комплемент: низкий уровень C3 или C4 — 3 балла; низкий уровень C3 и C4 — 4 балла

    • СКВ-специфические антитела: анти-dsDNA или анти-Smith (анти-Sm) — 6 баллов

В пределах каждого домена учитывается только признак с наибольшим количеством баллов. Каждый критерий засчитывается только при отсутствии более вероятного альтернативного объяснения.

Клиническая картина

СКВ имеет множество клинических и рентгенологических проявлений, которые рассматриваются в отдельных подразделах:

• проявления системной красной волчанки со стороны ЦНС (люпус-ЦНС): психоневрологические нарушения могут встречаться примерно в 45% (диапазон 14–75%) случаев

• проявления системной красной волчанки со стороны желудочно-кишечного тракта: поражение ЖКТ наблюдается примерно в 20% случаев

• проявления системной красной волчанки со стороны опорно-двигательного аппарата

• проявления системной красной волчанки со стороны почек

• проявления системной красной волчанки со стороны органов грудной клетки

Патология

СКВ может поражать различные компоненты иммунной системы, включая систему комплемента, Т-супрессоры и выработку цитокинов. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что ключевую роль в образовании аутоантигенов при СКВ играет усиление их генерации (т. е. повышенный апоптоз) и/или снижение клиренса апоптотического клеточного материала (т. е. снижение фагоцитоза). Это может приводить к образованию аутоантител, которые могут циркулировать на протяжении многих лет до развития развернутой клинической картины СКВ. Заболевание обычно имеет рецидивирующе-ремиттирующее течение.

Более 80 лекарственных препаратов связывают с развитием лекарственной волчанки, при этом наиболее убедительные доказательства получены для хлорпромазина, гидралазина, изониазида, метилдопы, миноциклина, прокаинамида и хинидина, а также ингибиторов ФНО.

Генетика

Хотя патогенез СКВ сложен и до конца не изучен, существует известная генетическая предрасположенность: наследуемость оценивается примерно в 55% (диапазон 44–66%). Предрасположенность, вероятно, является результатом сочетания множественных генетических и эпигенетических нарушений, при этом выявлено более 60 локусов риска. Изменения экспрессии генов, способствующие развитию СКВ, могут возникать в результате различных генетических и эпигенетических модификаций, включая мутации последовательностей, метилирование ДНК, модификации гистонов и изменения транскриптома (например, микроРНК и днРНК).

Маркеры

• антинуклеарные антитела (АНА): практически у всех пациентов с СКВ тест на АНА положительный (прогностическая ценность отрицательного результата >99%)

• антитела к двуспиральной ДНК (анти-дсДНК): выявляются примерно в 75% случаев (диапазон 70–98%); уровень варьирует в зависимости от активности заболевания, что делает их полезными для мониторинга активности болезни

• антитела к Smith (анти-Sm): высокоспецифичны для СКВ, выявляются примерно у 15% (диапазон 10–20%) пациентов европеоидной расы и примерно у 35% (диапазон 30–40%) пациентов азиатского и негроидного происхождения; ассоциированы с поражением почек и ЦНС

• другие антитела включают:

  • анти-Ro: неонатальная красная волчанка, подострая кожная красная волчанка, вторичная болезнь Шегрена

  • анти-U1 RNP: миозит, вторичный синдром Рейно

  • антитела к рибосомальному белку P: психоневрологические проявления

• часто наблюдается низкий уровень компонентов комплемента C3 и C4, особенно в период обострений

Лечение и прогноз

Достижения в области диагностики и стратегий лечения привели к увеличению 5-летней выживаемости с ~75% (диапазон 64–87%) в 1980-х годах до >95% (ок. 2014 г.). Тем не менее, у пациентов с СКВ риск смерти в 3 раза выше по сравнению с общей популяцией. Ранняя смерть в ходе течения заболевания обычно обусловлена активностью процесса и иммуносупрессией, тогда как поздняя летальность, как правило, связана с ишемической болезнью сердца и осложнениями СКВ или проводимой терапии (например, терминальной стадией почечной недостаточности вследствие волчаночного нефрита).

История и этимология

Lupus — латинское слово, означающее «волк». Исторически некоторые врачи считали, что определенные дерматологические проявления заболевания напоминали волчьи укусы. Современное понимание заболевания берет начало с трудов Moritz Kaposi в конце 1800-х годов.