Множественная миелома

Множественная миелома (ММ), также известная как плазмоклеточная миелома и болезнь Калера, представляет собой мультифокальную пролиферацию плазматических клеток в костном мозге. Это наиболее частая первичная злокачественная опухоль костей у взрослых. Она развивается из красного костного мозга вследствие моноклональной пролиферации плазматических клеток и проявляется широким спектром рентгенологических изменений. Множественная миелома остаётся неизлечимым заболеванием.

Множественная миелома соответствует одной из букв «M» в популярном мнемоническом правиле для очагов просветления в костях — FEGNOMASHIC.

Терминология

Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ, множественная миелома называется плазмоклеточной миеломой. Исторически она также была известна как болезнь Калера или миеломатоз.

Выделяют четыре основных паттерна:

1. диссеминированная форма: множественные четко очерченные («штампованные») литические очаги, преимущественно поражающие осевой скелет

2. диссеминированная форма: диффузная остеопения скелета

3. солитарная плазмоцитома: одиночный крупный/экспансивный очаг, чаще всего в теле позвонка или костях таза

4. остеосклеротическая миелома

Остальная часть этой статьи посвящена диссеминированным формам. Для обсуждения последней, пожалуйста, обратитесь к статье плазмоцитома.

Тлеющая множественная миелома относится к форме, занимающей промежуточное положение между моноклональной гаммапатией неясного значения (MGUS) и активной множественной миеломой. У пациентов отсутствуют симптомы, биохимические показатели хуже, чем при MGUS, но нет поражения органов-мишеней, характерного для активной множественной миеломы.

Эпидемиология

Множественная миелома — распространенное злокачественное новообразование у пациентов старше 40 лет; 70% случаев диагностируются в возрасте от 50 до 70 лет, медианный возраст на момент постановки диагноза составляет 70 лет; чаще встречается у мужчин (М:Ж 2:1). На нее приходится 1% всех злокачественных новообразований и 10–15% всех гематологических опухолей. Представители негроидной расы заболевают почти в два раза чаще, чем представители европеоидной расы. Множественная миелома и остеосаркома в совокупности составляют ~50% всех первичных злокачественных опухолей костей.

Диагностика

Обновленные критерии Международной рабочей группы по миеломе (International Myeloma Working Group) определяют множественную миелому следующим образом:

• клональные плазматические клетки костного мозга ≥10% или подтвержденная биопсией костная или экстрамедуллярная плазмоцитома, и

• любое одно или более из следующих миелома-определяющих событий:

  • признаки поражения органов-мишеней, которые могут быть связаны с основным пролиферативным заболеванием плазматических клеток, а именно:

    • гиперкальциемия: уровень кальция в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл)

    • почечная недостаточность: клиренс креатинина <40 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке >177 мкмоль/л (>2 мг/дл)

    • анемия: уровень гемоглобина более чем на 20 г/л ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина <100 г/л

    • костные очаги: один или более остеолитических очагов при рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ-КТ

  • любой один или более из следующих биомаркеров злокачественности

    • содержание клональных плазматических клеток в костном мозге ≥60%

    • соотношение вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке крови ≥100

    • ≥2 очаговых изменений размером ≥5 мм по данным МРТ

Миелома-определяющие события можно запомнить с помощью мнемоники SLiM-CRAB. 

Клиническая картина

Клиническая картина у пациентов с множественной миеломой разнообразна и включает:

• боль в костях

  • первоначально периодическая, но становится постоянной

  • усиливается при нагрузке/активности и, следовательно, более выражена в дневное время

• анемия

  • обычно нормохромная/нормоцитарная

• почечная недостаточность

• гиперкальциемия

• протеинурия

Типичные признаки можно запомнить с помощью мнемоники CRAB. 

Осложнения

Манифестация также может происходить с осложнений, включая:

• патологический перелом

  • компрессионный перелом позвонка

  • перелом длинной трубчатой кости (например, проксимального отдела бедренной кости)

• компрессия спинного мозга

• амилоидоз

• рецидивирующие инфекции: в основном вследствие гипогаммаглобулинемии и нарушения гуморального иммунитета, а также лейкопении (особенно после лечения)

• плазмоцитомы обычно прогрессируют в множественную миелому

Патология

Множественная миелома возникает в результате моноклональной пролиферации злокачественных плазматических клеток, которые продуцируют иммуноглобулины и инфильтрируют кроветворные зоны (т. е. красный костный мозг). Наиболее часто вырабатываемым парапротеином является IgG (~50%), далее следуют IgA (~20%) и только легкие цепи (~15%), тогда как IgM и несекретирующая множественная миелома встречаются крайне редко.

Поражение почек встречается часто, а почечная недостаточность имеет многофакторный характер:

• образование обтурирующих цилиндров в почечных канальцах, состоящих из белка Бенс-Джонса, иммуноглобулинов, альбумина и белка Тамма — Хорсфолла

  • наиболее частая причина почечной недостаточности при множественной миеломе

• прямое нефротоксическое действие белка Бенс-Джонса на эпителиальные клетки почечных канальцев

• гиперкальциемия и дегидратация

• гиперурикемия и уратная нефропатия вследствие высокой скорости клеточного обновления

• амилоидоз (AL-тип)

• повышенный риск инфекций почек

Начальной клинической картиной иногда может быть полинейропатия, если она является частью синдрома POEMS (в основном склеротическая форма).

Маркеры

• инверсия альбумин-глобулинового коэффициента (т. е. низкий альбумин, высокий глобулин)

• моноклональная гаммапатия (пик IgA и/или IgG)

• протеинурия с белком Бенс-Джонса (легкие цепи Ig)

• гиперкальциемия

• сниженная или нормальная щелочная фосфатаза (ЩФ), за исключением случаев наличия патологического перелома, обусловленного нарушением функции остеобластов

Приблизительно в 1–5% случаев электрофорез белков сыворотки (т. е. несекретирующая ММ) и анализ мочи на белок Бенс-Джонса будут отрицательными.

Стадирование

Наиболее распространенная система стадирования — Международная система стадирования (International Staging System) — основана на комбинации тестов на β2-микроглобулин и сывороточный альбумин. 

Распределение

Распределение множественной миеломы повторяет распределение красного костного мозга у людей пожилого возраста, поэтому она чаще всего встречается в осевом скелете и проксимальных отделах добавочного скелета:

• позвонки (наиболее часто)

• ребра

• череп

• плечевой пояс

• кости таза

• длинные трубчатые кости

• внескелетные структуры (внекостная миелома): редко 

Рентгенологические признаки

Рентгенология выполняет несколько задач в диагностике и ведении множественной миеломы:

1. предположить диагноз / исключить другие причины

2. оценить возможные механические осложнения (например, патологический перелом)

3. оценить прогрессирование заболевания

Диссеминированная множественная миелома имеет две распространенные рентгенологические картины, хотя следует отметить, что на начальном этапе рентгенограммы могут быть без патологии, несмотря на наличие симптомов. Двумя основными диффузными паттернами являются:

1. множественные, с четкими контурами остеолитические очаги (70% случаев)

   • «штампованные» просветления

     • картина «капель дождя» на костях черепа

   • эндоостальная фестончатость

2. генерализованная остеопения (менее распространена)

   • часто сочетается с компрессионными переломами тел позвонков / vertebra plana (плоским позвонком)

Рентгенография

Рентгенография скелета имеет важное значение не только для диагностики множественной миеломы, но и для предотвращения потенциальных осложнений (например, патологического перелома) и оценки ответа на терапию. Для выявления очага требуется разрушение ~40% костной ткани, что обусловливает высокую частоту ложноотрицательных результатов рентгенографии скелета — около 50% (в диапазоне 30–70%). 

Подавляющее большинство очагов являются чисто литическими, с четкими («штампованными») контурами, с формированием эндостальной фестончатости при прилежании к коре. Склеротические очаги встречаются лишь у 3% пациентов.

КТ

Низкодозная КТ всего тела более точна, чем рентгенография скелета: ее чувствительность составляет ~70%, специфичность — ~90%, а лучевая нагрузка всего в 1–2 раза превышает таковую при рентгенографии скелета. Низкодозная КТ всего тела также лучше подходит для оценки риска патологических переломов в тяжело пораженных костях и для выявления экстрамедуллярных очагов. 

МРТ

Может применяться методика МРТ всего тела. МРТ более чувствительна в выявлении множественных очагов по сравнению со стандартной обзорной рентгенографией скелета и КТ. Описано пять типов изменений:

• нормальный сигнал от костного мозга

• диффузное поражение

• очаговое поражение

• сочетанное диффузное и очаговое поражение

• пестрый («соль с перцем»)

Характеристики сигнала

Наиболее часто используемыми МР-последовательностями для оценки костного мозга являются стандартные последовательности спин-эхо T1 и T2.

• T1

  • типично низкий сигнал 

  • выраженное диффузное поражение может становиться изоинтенсивным по отношению к окружающему нормальному костному мозгу

• T2 с жироподавлением

  • высокий сигнал

  • инфильтрация рёбер, вероятно, лучше всего визуализируется на T2-ВИ с жироподавлением, проявляясь ярким сигналом: симптом «белых рёбер»

• T1 C+ (Gd)

  • ​​гиперинтенсивный

  • могут определяться различные типы кривых накопления контраста:

    • кривая 4-го типа: характеризуется быстрым накоплением (wash-in) контрастного вещества за счёт выраженной васкуляризации и перфузии с экстравазацией через высокопроницаемые капилляры, с последующим ранним вымыванием (wash-out) обратно во внутрисосудистое русло из-за малого объема интерстициального пространства с плотно упакованными плазматическими клетками

    • ​также могут наблюдаться кривые 3-го и 5-го типов

• DWI/ADC: очаги обычно демонстрируют ограничение диффузии с более высоким сигналом на DWI с высоким значением фактора b по сравнению с очень низким сигналом от неизменённого фонового костного мозга

Радионуклидная диагностика

Сцинтиграфия костей

Картина при сцинтиграфии костей при диссеминированной множественной миеломе вариабельна из-за возможного отсутствия остеобластической активности. Более крупные очаги могут быть как гиперактивными («горячими»), так и фотопеническими («холодными»). Результаты сцинтиграфии костей также могут быть в пределах нормы. В связи с этим сцинтиграфия костей обычно не даёт значимой информации при обследовании пациентов с подозрением на диссеминированную множественную миелому или с установленным диагнозом, так как её чувствительность в выявлении очагов ниже, чем у обзорной рентгенографии скелета.

ФДГ ПЭТ-КТ

ПЭТ-КТ с ФДГ эффективна для оценки распространенности заболевания. Накопление 18F-ФДГ миеломными очагами соответствует литическим костным очагам или мягкотканным плазмоцитомам, определяемым на КТ. Однако очаговое повышенное накопление ФДГ в кости может расцениваться как патологический очаг даже при отсутствии признаков остеолиза на КТ.

Лечение и прогноз

Множественная миелома остается неизлечимым заболеванием с расчетной медианой выживаемости 5,5 лет (диапазон от <6 месяцев до >10 лет), которая существенно варьирует в зависимости от периода проведения терапии и соматического статуса пациента. При современных схемах лечения в некоторых когортах она превышает 7–10 лет. Терапия такими препаратами, как талидомид, леналидомид, бортезомиб (ингибитор протеасом) и даратумумаб (моноклональное антитело к CD38), обеспечила значительное увеличение выживаемости. Кроме того, все чаще применяются более новые препараты, включая ингибиторы протеасом второго поколения, дополнительные моноклональные антитела и иммунотерапевтические средства (CAR-T, биспецифические антитела). Обычно они используются в комбинации с препаратами предшествующих поколений, такими как циклофосфамид, мелфалан или дексаметазон.

Также применяются забор стволовых клеток и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после миелоаблативной химио- или лучевой терапии, хотя рецидив неизбежен.

Оценка ответа на терапию

Поскольку визуализация не является обязательной для диагностики множественной миеломы, оценка ответа на лечение не требует проведения визуализирующих исследований, за исключением так называемого статуса «отрицательный по данным визуализации и минимальной остаточной болезни» (imaging plus minimal residual disease negative), требующего выполнения ФДГ-ПЭТ. Однако пациентам с известными очагами, выявленными при исходных лучевых исследованиях различных модальностей, необходимо проводить их повторную оценку в рамках анализа ответа на терапию. См. отдельную статью о критериях ответа Международной рабочей группы по изучению миеломы (IMWG).

Осложнения

• кристаллоаккумулирующий гистиоцитоз

Дифференциальный диагноз

Основным дифференциальным диагнозом являются распространенные метастазы в кости. Данные исследования, свидетельствующие в пользу диагноза метастазов в кости, а не множественной миеломы, включают:

• чаще поражают ножки позвонков, а не тела позвонков

• дистальные отделы аппендикулярного скелета

• хотя обе нозологии имеют вариабельную картину при сцинтиграфии костей (как «горячие», так и «холодные» очаги), в отличие от миеломы, диффузные костные метастазы редко выглядят неизменёнными

Другие редкие нозологии включают:

• макроглобулинемия Вальденстрёма: парапротеин IgM