Синдром Ли

Синдром Ли (синдром Лея), также известный как подострая некротизирующая энцефаломиелопатия (SNEM), представляет собой митохондриальное заболевание, характеризующееся прогрессирующей нейродегенерацией, митохондриальной дисфункцией и двусторонними очагами в центральной нервной системе, которое неизменно приводит к летальному исходу, как правило, в детском возрасте.

Эпидемиология

Синдром Ли встречается редко — приблизительно у 1 из 40 000 новорождённых, хотя в некоторых популяциях частота значительно выше (например, в провинции Квебек в Канаде). Половая или расовая предрасположенность отсутствует. 

Клиническая картина

Как правило, симптомы манифестируют в возрасте до 2 лет; дебют в более старшем детском возрасте (ювенильная форма) или у взрослых (взрослая форма) наблюдается крайне редко. Формы с более поздним началом обычно прогрессируют медленнее.

Клиническая картина крайне гетерогенна и часто провоцируется метаболическим стрессом (например, инфекцией), однако возможные проявления включают (в примерном порядке убывания частоты встречаемости):

• задержка/регресс психомоторного развития или развития в целом

  • в целом наиболее частый клинический признак

  • чаще встречается при заболевании с ранним началом

• мышечная гипотония

• дыхательная дисфункция

• трудности при вскармливании и дисфагия

• судорожные приступы (фокальные и/или генерализованные типы) и эпилепсия

• нервно-мышечная слабость

  • чаще встречается при заболевании с поздним началом

• глазные симптомы: нистагм, птоз, офтальмоплегия, атрофия зрительного нерва, ретинопатия

• атаксия

  • чаще встречается при заболевании с поздним началом

• дистония

• нейросенсорная тугоухость

Реже наблюдается поражение органов за пределами центральной нервной системы, включая сердечные, желудочно-кишечные и почечные проявления. Гипертрихоз был описан у некоторых пациентов, конкретно с мутацией в гене SURF1.

Патология

Генетика

Синдром Ли является одним из многих митохондриальных заболеваний. Он обусловлен дисфункцией или дефицитом одного или нескольких комплексов электрон-транспортной цепи в митохондриях.

Эти комплексы кодируются либо ядерной ДНК (яДНК), либо митохондриальной ДНК (мтДНК), и, таким образом, мутации в различных генах каждого из геномов могут приводить к развитию синдрома Ли. Фенотипы с более поздним началом чаще ассоциированы с мутациями мтДНК.

Наиболее часто вовлекаемые гены при синдроме Ли включают:

• мтДНК:

  • ген MT-ATP6, который кодирует комплекс V

  • гены MT-ND (например, MT-ND5), которые кодируют комплекс I

• яДНК: ген SURF1, кодирующий комплекс IV

Учитывая широкий спектр генов, при синдроме Ли наблюдаются различные типы наследования. К ним относятся митохондриальный (т. е. материнский) или аутосомно-рецессивный типы наследования, и очень редко — Х-сцепленный рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования.

Микроскопическая картина

Биопсия головного мозга проводится редко, однако выявляет признаки хронического энергетического дефицита, приводящего к таким гистологическим изменениям, как:

• спонгиоформная дегенерация

• пролиферация капилляров

• демиелинизация

• гибель нейронов

• глиоз

Эти данные исследования сходны с изменениями при инфаркте.

Маркеры

Уровень лактата в ЦСЖ и сыворотке крови обычно повышен.

Рентгенологические признаки

КТ

На КТ выявляются участки пониженной плотности, соответствующие зонам патологического сигнала на T2 при МРТ (см. ниже). Иногда в некоторых из этих участков может наблюдаться накопление контрастного вещества.

МРТ

Изменения на МРТ гетерогенны, хотя отчетливых различий между разными мутациями зафиксировано не было. Как правило, распределение имеет тенденцию к симметричности; некоторые очаги со временем могут регрессировать, тогда как другие могут оставаться стойкими и эволюционировать.

• T2: высокий сигнал

  • базальные ганглии (чаще всего), в частности скорлупа

  • ствол головного мозга (может поражаться любой уровень, но в особенности средний мозг (например, периакведуктальное серое вещество) и продолговатый мозг)

    • редко описан симптом «двойной панды»

  • таламусы

  • субталамические ядра и зубчатые ядра

  • поражение белого вещества полушарий большого мозга, белого вещества мозжечка или спинного мозга встречается редко

• T1: обычно выявляется снижение интенсивности сигнала в зонах гиперинтенсивного сигнала на T2, хотя могут определяться отдельные участки гиперинтенсивности, а также некоторое накопление контраста после введения препаратов гадолиния

• DWI: в острой фазе может определяться высокий сигнал диффузии (так называемые «инсультоподобные» очаги)

• МР-спектроскопия

  • повышение уровня холина

  • в отдельных случаях повышение уровня лактата

  • снижение NAA

Лечение и прогноз

Патогенетической терапии не существует, хотя часто назначается «митохондриальный коктейль», в различных комбинациях включающий такие компоненты, как тиамин (витамин B1), коэнзим Q-10, рибофлавин (витамин B2) и витамин C. В целом следует избегать применения препаратов с митохондриальной токсичностью (например, вальпроата натрия).

Прогноз неблагоприятный, летальный исход обычно наступает в детском возрасте. Чем позже дебют заболевания, тем медленнее прогрессирует ухудшение состояния. Смерть чаще всего наступает от дыхательной недостаточности.

Факторы, ассоциированные с худшим исходом:

• дебют заболевания в возрасте до 6 месяцев

• госпитализация в отделение интенсивной терапии

• очаги в стволе головного мозга

• пик лактата при МРС

История и этимология

Назван в честь Archibald Denis Leigh (1915–1998), британского психиатра и невропатолога, который впервые описал это заболевание в 1951 году.

Дифференциальный диагноз

• Энцефалопатия Вернике

  • сходная картина, однако обычно развивается у совершенно другой группы пациентов

  • сосцевидные тела обычно не вовлекаются при синдроме Ли (Лея)

  • накопление контраста более характерно для энцефалопатии Вернике

  • геморрагические изменения более характерны для энцефалопатии Вернике

• другие митохондриальные заболевания (например, синдром MEGDEL)

  • поражение ствола мозга и базальных ганглиев менее выражено

• острый некротизирующий энцефалит детского возраста

  • уровень лактата обычно в норме

• биотин-тиамин-чувствительное заболевание базальных ганглиев

• токсические энцефалопатии (например, отравление угарным газом)