Первичные митохондриальные заболевания

Первичные митохондриальные заболевания представляют собой клинически и рентгенологически гетерогенную группу состояний, вызванных патогенными вариантами в митохондриальной ДНК (мтДНК) или ядерной ДНК (яДНК), кодирующей митохондриальные элементы.

Диагностика

Диагностика первичных митохондриальных заболеваний представляет собой сложную задачу. Критерии митохондриальных заболеваний (Mitochondrial Disease Criteria) направлены на оценку вероятности диагноза на основании клинического фенотипа, результатов исследований и данных гистологии (при наличии) до проведения генетического тестирования.

1. клинические признаки и симптомы (1 балл за симптом, суммарно не более 4 баллов)

   • A — мышечные проявления (суммарно не более 2 баллов): офтальмоплегия, миопатическое лицо, непереносимость физических нагрузок, мышечная слабость, рабдомиолиз, патологические изменения на электромиографии (ЭМГ)

   • B — клиническая картина со стороны ЦНС (всего не более 2 баллов): задержка развития, утрата навыков, инсультоподобный эпизод, мигрень, судороги, миоклонус, корковая слепота, пирамидные знаки (например, спастичность), экстрапирамидные знаки (например, дистония), поражение ствола мозга

     • предложены дополнительные критерии: атаксия

   • C — полисистемное поражение (всего не более 3 баллов): гематология, желудочно-кишечный тракт, эндокринная система/рост, сердце (например, кардиомиопатия), почки (например, почечный тубулярный ацидоз), зрение, слух, нейропатия, рецидивирующий/семейный характер

2. метаболические/лучевые исследования (всего не более 4 баллов):

   • анализы крови: повышенный уровень лактата (2 балла), повышенное соотношение лактат/пируват (1 балл), повышенный уровень аланина (2 балла)

     • были предложены дополнительные критерии: промежуточные метаболиты цикла Кребса (альфа-кетоглутарат, сукцинат, фумарат) (1 балл), этилмалоновая кислота и метилмалоновая кислота (1 балл), 3-метилглутаконовая кислота (1 балл)

   • анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ): повышение уровня лактата в ЦСЖ (2 балла), повышение уровня белка в ЦСЖ (1 балл), повышение уровня аланина в ЦСЖ (2 балла)

   • исследования мочи: экскреция трикарбоновых кислот с мочой (2 балла), этилмалоновая ацидурия (1 балл)

   • методы визуализации: инсультоподобная картина на МРТ (1 балл), МРТ-картина синдрома Лея (2 балла), повышенный пик лактата на МРС (1 балл)

     • были предложены дополнительные критерии: МРТ-паттерн лейкоэнцефалопатии с поражением ствола мозга и спинного мозга (1 балл), МРТ-паттерн кавитирующей лейкоэнцефалопатии (1 балл), лейкоэнцефалопатия с поражением таламуса на МРТ (1 балл), МРТ-паттерн поражения глубокого белого вещества головного мозга с агенезией мозолистого тела (1 балл)

3. морфологические данные гистологического исследования (максимум 4 балла суммарно): «рваные» красные/синие волокна (4 балла), COX-негативные волокна (4 балла), снижение окрашивания на COX (4 балла), снижение окрашивания на SDH (1 балл), SDH-позитивные кровеносные сосуды (2 балла), аномальные митохондрии при электронной микроскопии (2 балла)

Общий балл, максимум 12 баллов (не более 4 баллов в каждой категории), может указывать на вероятность первичного митохондриального заболевания:

• 0–1 балл: маловероятно

• 2-4 балла: возможный диагноз

• 5-7 баллов: вероятный диагноз

• 8-12 баллов: достоверный диагноз

В одном исследовании у пациентов с первичными митохондриальными заболеваниями, обусловленными мутациями nDNA, с большей вероятностью отмечались более высокие баллы по критериям митохондриальных заболеваний (Mitochondrial Disease Criteria), чем у пациентов с мутациями mtDNA.

Клиническая картина

Первичные митохондриальные заболевания клинически (и рентгенологически) гетерогенны. Они могут возникать в любом возрасте и проявляться широким спектром симптомов различной степени выраженности. Заболевания могут поражать любую систему, но чаще всего страдают ткани с высокими энергетическими потребностями, в значительной степени зависящие от аэробного метаболизма. Таким образом, при многих из этих расстройств несоразмерно поражаются центральная нервная система, сердце и скелетная мускулатура. Это широкое разнообразие возможных клинических признаков отражено в вышеупомянутых критериях митохондриальных заболеваний (Mitochondrial Disease Criteria).

Патология

Первичные митохондриальные заболевания возникают, когда вариации в митохондриальной (мтДНК) или ядерной (яДНК) ДНК приводят к патологическим нарушениям.

Митохондрии содержат собственную кольцевую ДНК (мтДНК). Сперматозоиды содержат от 50 до 75 митохондрий, главным образом в средней части, обеспечивая энергией хвост. В отличие от них, яйцеклетка человека содержит от 100 000 до 400 000 митохондрий. Помимо этого численного неравенства, благодаря различным механизмам предотвращается передача отцовских митохондрий в митохондриальный геном эмбриона, в результате чего зрелые клетки содержат идентичную мтДНК (гомоплазмия), унаследованную исключительно от матери. Однако в редких случаях клетки могут содержать мтДНК от обоих родителей (гетероплазмия). Этим, предположительно, объясняются исключительно редкие случаи отцовского наследования. Кроме того, сообщалось о случаях мутаций de novo.

Существует множество патологических состояний, вызванных митохондриальной дисфункцией, которые по-разному поражают нервную, мышечную и другие системы организма; некоторые из них перечислены ниже. Примечательно, что определенные фенотипы могут быть обусловлены патогенными вариациями как в мтДНК, так и в яДНК (например, синдром Лея).

Примеры первичных митохондриальных заболеваний, связанных с мтДНК:

• хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO)

• синдром Кернса — Сейра

• наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON)

• синдром Ли

• митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS)

• миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами (MERRF)

• нейрогенная мышечная слабость, атаксия и пигментный ретинит (NARP)

• синдром Пирсона

Примеры первичных митохондриальных заболеваний, связанных с яДНК:

• синдром Барта

• дефицит коэнзима Q10

• синдром Ли

• лейкоэнцефалопатия с поражением ствола головного и спинного мозга и повышением уровня лактата (LBSL)

• митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE)

• синдромы множественной митохондриальной дисфункции (MMDS типы с 1 по 5)

• POLG-ассоциированные заболевания

  • синдром Альперса

  • спектр атаксии-нейропатии (ANS)

    • сенсорная атаксическая нейропатия, дизартрия и офтальмоплегия (SANDO)

    • митохондриальный рецессивный атаксический синдром (MIRAS)

  • прогрессирующая наружная офтальмоплегия (PEO)

  • миоклоническая эпилепсия, миопатия и сенсорная атаксия (MEMSA)

Маркеры

• лактат

• фактор роста и дифференцировки 15 (GDF15)

Рентгенологические признаки

Данные исследований при первичных митохондриальных заболеваниях крайне вариабельны, поскольку визуализационная картина зависит от того, какие органы и ткани поражены и какова степень их поражения. Данные лучевых методов исследования при этих состояниях могут различаться у разных пациентов, в том числе в пределах одной семьи. Они могут быть в пределах нормы, специфичными для заболевания или неспецифичными. Часто наблюдается прогрессирование с течением времени.

Проявления со стороны ЦНС

Как общее эмпирическое правило, двустороннее поражение глубокого серого вещества и задержка миелинизации периферического белого вещества у молодых взрослых или детей должны указывать на первичную митохондриальную патологию. Это особенно актуально при сочетании с повышенным уровнем лактата на MRS. Поражение спинного мозга также может присутствовать (согласно одному из исследований, приблизительно у половины педиатрических пациентов), преимущественно с вовлечением центральных отделов и задних канатиков.

Примеры первичных митохондриальных заболеваний с типичной картиной нейровизуализации ЦНС включают:

• Синдром Кернса — Сейра

• Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON)

• Синдром Лея