Синдром CHARGE

CHARGE-синдром (синдром CHARGE) — это фенотип, ассоциированный с мутацией гена CHD7, изначально определяемый как сочетание врожденных аномалий:

• C: колобома (coloboma)

• H: пороки сердца (heart defects)

• A: атрезия хоан (atresia choanae)

• R: задержка роста и развития (retarded growth and development)

• G: гипоплазия половых органов (genital hypoplasia)

• E: аномалии ушей и/или глухота (ear abnormalities and/or deafness)

Согласно обновленным диагностическим критериям, наиболее определяющими признаками являются 4 «C»:

• колобома (coloboma)

• атрезия хоан (choanal atresia)

• аномалии черепных нервов (cranial nerve anomalies, особенно отсутствие обонятельных трактов)

• характерные аномалии уха (characteristic ear anomalies, особенно дисплазия/аплазия полукружных каналов)

Эпидемиология

Синдром CHARGE не имеет половой предрасположенности и регистрируется по всему миру среди различных этнических групп, включая европейские, североамериканские и азиатские популяции. В связи с выраженной фенотипической вариабельностью установить точную распространенность остается сложной задачей, в том числе потому, что внедрение современных методов геномного секвенирования все чаще позволяет выявлять лиц с субклиническими или нетипичными клиническими проявлениями. Заболеваемость составляет 1–12 на 100 000 живорождений.

Диагностика

Диагноз синдрома CHARGE может быть установлен на основании клинических данных:

• достоверный синдром CHARGE: 4 больших признака или 3 больших плюс 3 малых признака

• возможный/вероятный синдром CHARGE: один или два больших признака и несколько малых признаков

Большие критерии

1. колобома (80%): варьирует от дефекта радужки, сетчатки, сосудистой оболочки или диска зрительного нерва до микрофтальма или анофтальма

2. атрезия/стеноз хоан (45%) или расщелина нёба (25-50%)

3. аномалия/дисфункция черепных нервов

   • обонятельный нерв (90%): гипосмия/аносмия

   • лицевой нерв (40%): паралич лицевого нерва

   • преддверно-улитковый нерв (95-100%): сенсоневральная глухота/тугоухость

   • языкоглоточный или блуждающий нерв (60-80%): нёбно-глоточная дискоординация при сосании/глотании

4. характерные аномалии органа слуха (некоторые или все из следующих) (90%)

   • аномалия ушной раковины: короткая и широкая (чашеобразная/свернутая), отсутствие мочки, усеченный завиток, выступающий противозавиток

   • мальформации слуховых косточек

   • Мальформация Мондини

   • аплазия/гипоплазия полукружных каналов

Малые критерии

• аномалии мочеполовой системы

  • почки

    • удвоение почки

    • гипоплазия почки/единственная почка

  • половой член

    • гипоспадия

    • агенезия полового члена

  • мошонка/яички

    • расщепленная мошонка

    • крипторхизм

  • атрезия влагалища

  • атрезия матки

• врожденные пороки сердца

  • тетрада Фалло

  • дефект атриовентрикулярного канала

  • двойное отхождение магистральных сосудов от правого желудочка

• низкий рост

• расщелина нёба ± губы

• атрезия пищевода / трахеопищеводный свищ (~15%)

• характерные черты лица

• задержка развития

Клиническая картина

Синдром CHARGE обычно подозревают при рождении при выявлении множественных врождённых аномалий, упомянутых выше.

Патология

Считается, что синдром CHARGE возникает вследствие нарушения эмбриональной дифференцировки примерно на 35–45-й день гестации.

Генетика

Большинство случаев являются спорадическими, однако изредка встречаются аутосомно-доминантные формы. Примерно две трети случаев обусловлены дефектом гена CHD7 (chromodomain helicase DNA-binding protein 7) в 8-й хромосоме.

Рентгенологические признаки

Всем пациентам с CHARGE-синдромом показано проведение КТ височных костей и МРТ головного мозга, в идеале в рамках одного сеанса анестезии.

КТ

При КТ височных костей выявляются следующие аномалии: 

• среднее ухо и сосцевидный отросток

  • диспластичные слуховые косточки с анкилозом (62-93%) 

    • стремечко (50%)

    • наковальня (11%)

    • молоточек (1%)

  • отсутствие стременной мышцы, пирамидального возвышения и барабанного синуса (92%) 

  • аберрантный ход лицевого нерва (38-88%) 

  • уменьшение полости среднего уха (0-81%) 

  • непневматизированный сосцевидный отросток (8%) 

  • высокое стояние луковицы яремной вены (27%) 

  • крупные (>1 мм) эмиссарные вены (30%) или персистирующий каменисто-чешуйчатый синус (12-13%) 

• внутреннее ухо

  • отсутствие/стеноз овального окна (71-81%) 

  • отсутствие/стеноз круглого окна (14-23%) 

  • аберрантный ход водопровода преддверия (46-68%) 

  • дисплазия или гипоплазия преддверия (58%) 

  • аплазия полукружных каналов (77-100%) или их дисплазия (20%) 

  • неполное разделение улитки II типа (8%) или гипоплазия улитки III типа (4%) или IV типа (26%) 

  • атрезия/стеноз апертуры улитки (37-77%) 

МРТ

При МРТ головного мозга определяются следующие изменения:

• височная кость

  • дисплазия преддверия (100%)

  • дисплазия полукружных каналов (100%)

  • дисплазия внутреннего слухового прохода (100%)

  • дисплазия улитки (89%)

  • гипоплазия/отсутствие улиткового нерва (15-83%) 

  • отсутствие апертуры улитки (44%)

  • расширение водопровода преддверия (6%)

• лицо

  • расщелина губы/нёба (50%)

  • дисплазия околоушной железы (60%)

  • колобома (40%)

  • атрезия хоан (20%)

• основание черепа

  • гипоплазия базиокципитальной части (90%)

  • корональная расщелина ската (87%)

  • дорсальная ангуляция ската (70%)

  • J-образное турецкое седло (70%)

  • дисплазия костной обонятельной борозды (75%)

• головной мозг

  • гипоплазия обонятельного нерва (100%)

  • дисплазия обонятельной борозды (100%)

  • гипоплазия ствола головного мозга (50%)

  • вентрикуломегалия (30%)

  • гипоплазия червя мозжечка (20%)

Лечение и прогноз

Прогноз варьирует в зависимости от выраженности дефектов.

Младенческая смертность высока, хотя продолжительность жизни увеличилась для тех, кто пережил первый год. Повышенная смертность связана со специфическими сердечно-сосудистыми пороками развития или вентрикуломегалией в сочетании с аномалиями ствола мозга или мозжечка. Выраженные трудности при кормлении представляют собой значительную причину заболеваемости на протяжении всего детского возраста.

История и этимология

Этот комплекс патологических изменений был впервые описан B D Hall и независимо от него H M Hittner в 1979 году. Термин «CHARGE» был впервые предложен R A Pagon для описания ассоциации данных симптомов, а в ходе последующих исследований был выявлен общий генетический дефект, встречающийся у 60% пациентов: дефект гена CHD7.