Астроцитома, IDH-мутантная

Астроцитомы, IDH-мутантные — это опухоли головного мозга grade 2, 3 или 4 по классификации опухолей ЦНС ВОЗ, встречающиеся у взрослых. Они представляют собой диффузно инфильтрирующие астроцитарные опухоли, у которых отсутствует различимая граница между опухолью и нормальной тканью мозга, даже если при методах визуализации контуры могут казаться относительно четкими.

Терминология

Обновленная 5-я редакция (2021 г.) классификации опухолей ЦНС ВОЗ существенно изменила классификацию астроцитарных опухолей, развивая подход предыдущего издания (2016 г.), в котором определение опухолей стало основываться на молекулярных характеристиках.

То, что ранее в большинстве случаев классифицировалось как диффузная астроцитома, анапластическая астроцитома или вторичная глиобластома, теперь относится к единому диагнозу на основании наличия мутации IDH и подтвержденного отсутствия коделеции 1p19q, наличие которой определяло бы диагноз олигодендроглиомы. 

Эти IDH-мутантные астроцитомы теперь подразделяются на 2, 3 или 4 степень злокачественности (grade 2, 3 или 4) на основе гистологических и молекулярных признаков, однако важно отметить, что опухоль grade 4 больше не считается глиобластомой, а классифицируется как астроцитома, IDH-мутантная, WHO ЦНС grade 4. 

Глиобластома в настоящее время рассматривается как отдельная самостоятельная нозологическая единица и обязательно должна быть с диким типом IDH (IDH-wildtype), в связи с чем рассматривается отдельно. 

Важно отметить, что диагноз астроцитомы с мутацией IDH относится к опухолям взрослого типа и отличается от ряда других диффузных астроцитом детского типа (см. астроцитарные опухоли).

Термины фибриллярная астроцитома и протоплазматическая астроцитома больше не выделяются в качестве самостоятельных нозологических единиц. Хотя гемистоцитарные астроцитомы также больше не признаются отдельными нозологиями, гемистоцитарный тканевой паттерн остаётся гистологическим признаком.

Эпидемиология

IDH-мутантные астроцитомы взрослого типа обычно диагностируются у лиц молодого возраста (медиана возраста составляет 36 лет для grade 2 и 3 (в совокупности) и 38 лет для grade 4). Это существенно моложе, чем возраст пациентов с глиобластомами дикого типа IDH (медиана 50–60 лет).

Заболеваемость существенно выше среди мужчин всех возрастов и при опухолях всех степеней злокачественности (М:Ж ~1,5).

Клиническая картина

Наиболее частым клиническим проявлением (~40% случаев) является судорожный приступ. Это особенно характерно для взрослых. Также часто присутствуют головные боли. В зависимости от размера очага и его локализации могут наблюдаться и другие проявления, такие как гидроцефалия и очаговая неврологическая дисфункция, включая изменения личности.

Патоморфология

Астроцитомы взрослого типа преимущественно состоят из микрокистозного опухолевого матрикса, в который погружены фибриллярные неопластические астроциты со слабовыраженной ядерной атипией и низкой клеточной плотностью. Часто присутствуют микрокистозные пространства, содержащие муцинозную жидкость, что характерно для опухолей, ранее классифицировавшихся как фибриллярные астроцитомы, но еще более выражено и специфично для образований, ранее известных как протоплазматические астроцитомы. 

Единичное выявление гемистоцитов в диффузной астроцитоме не дает оснований для установления диагноза того, что ранее называлось гемистоцитарной астроцитомой, которая имела тенденцию к более быстрому прогрессированию в опухоли более высокой степени злокачественности.

Митозы, микрососудистая пролиферация и некроз отсутствуют (их наличие указывает на опухоль высокой степени злокачественности). Как и все опухоли астроцитарного происхождения, диффузные астроцитомы дают положительную реакцию на глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP).

Общепризнано, что патоморфологическая классификация характеризуется высокой межисследовательской вариабельностью и, следовательно, недостаточно точно предсказывает клинические исходы. Кроме того, генетический статус этих опухолей лучше отражает их подтипы, чем гистологическая градация (подробнее см. раздел об изоцитратдегидрогеназе (IDH)).  

Степень злокачественности

Определение степени злокачественности (grade) IDH-мутантной астроцитомы основано на гистологических признаках, а также включает молекулярные маркеры (внедренные в 5-м издании (2021 г.) Классификации опухолей ЦНС ВОЗ).

1. grade 2

   • высокодифференцированная, низкая митотическая активность

   • отсутствие некроза или микрососудистой пролиферации

   • гомозиготная делеция CDKN2A/B отсутствует

2. grade 3

   • анаплазия, выраженная митотическая активность

   • отсутствие некроза или микрососудистой пролиферации

   • гомозиготная делеция CDKN2A/B отсутствует

3. grade 4

   • некроз и/или

   • микрососудистая пролиферация и/или

   • гомозиготная делеция CDKN2A/B

Рентгенологические признаки

МРТ является методом выбора для характеристики этих очагов, а в случае опухолей меньшего размера они могут быть едва заметными и трудноразличимыми на КТ, особенно с учетом того, что они, как правило, не накапливают контрастное вещество.

КТ

Как правило, инфильтрирующие астроцитомы низкой степени злокачественности выглядят как изоденсные или гиподенсные зоны с положительным масс-эффектом, часто без накопления контраста (по сути, наличие накопления контраста указывает на более высокую степень злокачественности опухоли), хотя опухоли с гемистоцитарной дифференцировкой могут демонстрировать слабое накопление контраста.

Также встречаются кистозные компоненты или компоненты с жидкостным ослаблением, особенно в опухолях с гемистоцитарным компонентом. 

МРТ

Описанные характеристики сигнала включают:

• T1

  • изоинтенсивный или гипоинтенсивный сигнал по сравнению с белым веществом

  • обычно локализуется в белом веществе и вызывает утолщение прилежащей коры

• T2/FLAIR 

  • объёмный гиперинтенсивный сигнал, который не полностью подавляется на FLAIR: симптом T2/FLAIR несоответствия

  • всегда повторяет распределение белого вещества и вызывает утолщение окружающей коры

  • кора также может вовлекаться на поздних стадиях, в отличие от олигодендроглиомы, которая с самого начала является опухолью с кортикальной локализацией

  • «микрокистозные изменения» по путям распространения инфильтративной астроцитомы являются уникальной особенностью поведения инфильтративной астроцитомы; однако это выявляется лишь в небольшом количестве случаев

  • высокий T2-сигнал связан не с клеточностью или клеточной атипией, а скорее с отёком, демиелинизацией и другими дегенеративными изменениями

• DWI/ADC

  • обычно выявляется облегчённая диффузия, при этом более низкие значения ADC указывают на более высокую степень злокачественности (grade)

  • значения ADC коррелируют со степенью злокачественности (grade)

    • grade 4 = 745 ± 135 x 10 mm/s

    • grade 3 = 1067 ± 276 x 10 mm/s

    • grade 2 = 1273 ± 293 x 10 mm/s

• T1 C+ (Gd)

  • отсутствие накопления контраста при опухолях grade 2

  • солидные зоны накопления контраста +/- некроз указывают на более высокую степень злокачественности

• SWI

  • наличие артефактов обычно обусловлено неоангиогенезом и микрокровоизлияниями, а не кальцинацией, что отражает микрососудистую пролиферацию. При их наличии следует подозревать grade 4

• МР-спектроскопия

  • обычно выявляется повышенный пик холина, сниженный пик NAA, повышенное соотношение холин/креатин

  • повышение уровня мио-инозитола и соотношения мио-инозитол/креатин

  • пик лактата, наблюдаемый на 1,33 ppm, отсутствует

  • пик лактата отражает некроз, характерный для опухолей grade 4

• МР-перфузия

  • относительный церебральный объем крови (rCBV) зависит от степени злокачественности (grade)

    • grade 2: без повышения

    • grade 4: обычно повышен, особенно в накапливающих контрастное вещество компонентах

ПЭТ-КТ

• накопление ФДГ сопоставимо с нормальным белым веществом

• ПЭТ с FDG, 18F-холином и 11C-холином полезна для навигации биопсии с прицелом на наиболее гиперметаболические участки, которые с наибольшей вероятностью соответствуют компоненту наиболее высокой степени злокачественности

Лечение и прогноз

Лечение

Лечение зависит от клинической картины, степени злокачественности опухоли, а также её размера и локализации.

Исторически тактика ведения опухолей низкой степени злокачественности была следующей:

• биопсия для подтверждения диагноза и динамическое наблюдение

• хирургическая резекция при технической возможности

• обычно лучевая терапия при рецидиве или прогрессировании

Напротив, при опухолях высокой степени злокачественности выполняется максимально безопасная резекция с последующей одновременной химиолучевой терапией (протокол Ступпа).

Появляется всё больше доказательств того, что одновременная химиолучевая терапия, обычно применяемая при прогрессировании опухолей в более высокую степень злокачественности, также может быть эффективна и при опухолях низкой степени злокачественности.

Аналогично, имеются доказательства того, что резекция опухолей низкой степени злокачественности приносит пользу, а тотальная резекция зоны измененного T2-сигнала или даже «супрамаксимальная резекция» (резекция неизмененной на вид ткани головного мозга за пределами зоны патологического T2-сигнала) обеспечивает преимущества в выживаемости. Однако достижимый объем резекции зависит от локализации опухоли и четкости ее границ.

Лучевая терапия

Оптимальные сроки проведения лучевой терапии при впервые выявленных IDH-мутантных глиомах остаются предметом дискуссий. Адъювантная лучевая терапия после операции отсрочивает прогрессирование, однако краниальное облучение сопряжено с риском отдаленного нейрокогнитивного дефицита, что представляет серьезную проблему для зачастую молодых пациентов с перспективой длительной выживаемости.

Клинические рекомендации условно одобряют активное наблюдение с регулярным проведением МРТ (каждые 6 месяцев) для пациентов группы низкого риска с IDH-мутантной астроцитомой Grade 2 по классификации ВОЗ (возраст <40 лет, тотальная резекция с резидуальной опухолью <1 см, размер <4–6 см). Адъювантная терапия назначается при очевидном прогрессировании заболевания.

Пациенты с глиомами низкой степени злокачественности, не соответствующими критериям низкого риска, относятся к группе высокого риска и, как правило, получают пользу от немедленной послеоперационной адъювантной терапии при наличии любого неблагоприятного прогностического фактора. Для глиом grade 2 по классификации ВОЗ адъювантная терапия условно рекомендуется при наличии хотя бы одного из факторов высокого риска: субтотальная резекция (резидуальная опухоль ≥1 см) или только биопсия, возраст ≥40 лет, максимальный диаметр опухоли ≥4–6 см, переход опухоли через срединную линию, выраженный предоперационный неврологический дефицит или рефрактерные эпилептические приступы. Глиомы grade 3 по классификации ВОЗ исходно относятся к группе высокого риска.

Для планирования лучевой терапии макроскопический объём опухоли следует оконтуривать на новом, высококачественном послеоперационном 3D-волюметрическом МРТ-исследовании (изотропные воксели ≤1 мм) с получением T2-взвешенных последовательностей FLAIR, а также до- и постконтрастных T1-взвешенных последовательностей. Это МРТ-исследование должно выполняться специально для планирования ЛТ после разрешения преходящих послеоперационных изменений (реактивное накопление контраста, инфаркты, отёк), которые могут маскировать резидуальную опухоль на снимках раннего послеоперационного периода (в первые 48–72 часа).

Макроскопический объём опухоли при лучевой терапии глиом низкой степени злокачественности включает:

1. всю послеоперационную полость резекции, видимую на T1 и T2/FLAIR

2. любую остаточную гиперинтенсивность на T2/FLAIR, указывающую на ненакапливающую контрастное вещество опухоль

3. любое подозрительное узловое или солидное постконтрастное накопление контраста на T1 (за исключением доброкачественного послеоперационного накопления контраста

Руководство ESTRO-EANO по глиомам grade 3 по ВОЗ требует исключения достоверно определяемого чисто вазогенного отёка из макроскопического объёма опухоли (GTV), что представляет собой сложную диагностическую задачу, требующую применения современных методов визуализации, таких как ПЭТ с аминокислотами и перфузионная/диффузионная МРТ, для дифференциации отёка от инфильтративной опухоли. Стандартных протоколов описания, основанных исключительно на T2/FLAIR, недостаточно. Точное оконтуривание органов риска (например, зрительного перекрёста, гиппокампа, ствола мозга, улитки) имеет решающее значение для минимизации долгосрочной токсичности лучевой терапии у данной группы пациентов.

Таргетная терапия

Было показано, что ворасидениб, ингибитор IDH1 и IDH2, принимаемый перорально и проникающий через гематоэнцефалический барьер, значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования у пациентов с опухолями grade 2.

Прогноз

При анализе данных о выживаемости следует проявлять осторожность, поскольку используемая система классификации (ВОЗ 2007 г. в сравнении с 2016 г. и 2021 г.) существенно влияет на результаты. 

Медиана выживаемости при астроцитоме взрослого типа с мутацией IDH варьирует в зависимости от grade: 

• grade 2 и 3 (суммарно): 9,3 года *

• grade 4: 5,9 года

* Примечание: практически не вызывает сомнений, что при опухолях grade 2 показатели несколько лучше, а при grade 3 — несколько хуже, хотя данных на основе строго молекулярной диагностики (после 2016 года) пока мало.

Дифференциальный диагноз

В дифференциальный диагноз по данным лучевых методов входят:

• глиобластома

  • может быть неотличима от астроцитомы grade 4, IDH-мутантной

  • чаще встречается у пациентов более старшего возраста

  • как правило, имеет менее объёмный ненакапливающий контраст компонент

• инфаркт: крупный сосудистый бассейн

• церебрит/энцефалит: герпетический энцефалит, ADEM

• кортикальные опухоли: олигодендроглиома, ангиоцентрическая глиома