Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH) — это синдром иммунной дисрегуляции, характеризующийся выраженным системным воспалением и полиорганной дисфункцией, обусловленный неконтролируемой активацией цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов. Когда HLH возникает на фоне ревматологического заболевания, такого как системный ювенильный идиопатический артрит и болезнь Стилла у взрослых, его называют синдромом активации макрофагов (MAS).

Терминология

ГЛГ (HLH) и синдром высвобождения цитокинов (CRS) являются подтипами синдрома цитокинового шторма. CRS представляет собой супрафизиологический иммунный ответ, опосредованный ИЛ-6, наиболее часто возникающий после иммунотерапии (например, CAR-T-клетками), с обязательной лихорадкой в дебюте и возможной артериальной гипотензией, гипоксемией и органной дисфункцией, но не требующий наличия цитопении, гиперферритинемии или гемофагоцитоза. Несмотря на некоторые общие черты, патогенез, профиль цитокинов и лечение различаются (тоцилизумаб при CRS). ГЛГ и CRS могут сочетаться, особенно в контексте CAR-T-клеточной терапии, где ГЛГ-подобные проявления могут рассматриваться как вариант или тяжёлая форма CRS (иногда обозначаемая как CARHLH).

Эпидемиология

Частота первичного (менделевского) ГЛГ среди детей составляет приблизительно 1:50 000 живорождённых, при этом медиана возраста манифестации составляет от 3 до 6 месяцев. Заболеваемость выше в регионах с высокой частотой близкородственных браков.

Вторичный (неменделевский) HLH чаще встречается у детей старшего возраста и взрослых; общая заболеваемость всеми формами HLH в Англии оценивается в 4,2 случая на 1 миллион населения в год. Типичными триггерами являются инфекции, такие как вирус Эпштейна — Барр, лимфомы и другие злокачественные новообразования, либо аутоиммунные заболевания, такие как системный ювенильный идиопатический артрит и болезнь Стилла у взрослых.

Диагностика

Обновленные критерии HLH-2024 предусматривают три диагностические стратегии:

• генетическое тестирование

• исследование цитотоксичности лимфоцитов (сниженная или отсутствующая активность естественных киллеров)

• соответствие 5 из 7 клинических или лабораторных критериев:

  • лихорадка (обычно персистирующая и ≥38,5°C)

  • спленомегалия

  • цитопении (обычно затрагивающие не менее двух клеточных ростков: например, гемоглобин <9 g/dL, тромбоциты <100 000/μL, абсолютное число нейтрофилов <1000/μL)

  • гипофибриногенемия (150 mg/dL)

  • гипертриглицеридемия (триглицериды натощак >265 mg/dL)

  • гиперферритинемия (>500 ng/mL, хотя обычно >3000 ng/mL)

  • гемофагоцитоз (в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах или печени)

  • повышение уровня растворимого CD25 (отражает активацию T-клеток) (альфа-цепь рецептора ИЛ-2, на два стандартных отклонения выше нормы с поправкой на возраст)

Определение уровня ферритина является полезным скрининговым методом, особенно при сепсисоподобной клинической картине, не отвечающей на стандартную терапию, но менее специфично у взрослых.

Клиническая картина

Типичная клиническая картина включает вышеуказанные диагностические критерии, а также возможные дополнительные проявления со стороны:

• печени: гепатомегалия, повышение уровня аминотрансфераз и коагулопатия

• центральной нервной системы: судороги, изменение психического статуса, очаговый неврологический дефицит

• сердечно-сосудистой и дыхательной систем: кашель, одышка, дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, легочная гипертензия

• лимфаденопатия, кожная сыпь, серозит

Часто наблюдаются быстрое прогрессирование и фульминантная полиорганная недостаточность.

Патология

Пересмотренные диагностические критерии (HLH-2024) делают акцент на генетических и приобретенных формах и классифицируют HLH на:

• первичную (менделевскую, генетическую): обычно встречается у детей вследствие дефектов функции цитотоксических лимфоцитов

Однако все чаще считается, что ГЛГ представляет собой пороговый феномен с критической точкой перелома, при котором комбинация генетической предрасположенности и триггеров окружающей среды вызывает чрезмерную иммунную активацию, а не простую бинарную модель первичного и вторичного ГЛГ. Избыточная активация Т-клеток и опосредованная интерфероном-гамма (IFN-γ) активация миелоидных клеток инициируют ГЛГ независимо от фоновой этиологии.

Нарушение цитотоксической функции естественных киллеров (NK-клеток) и Т-лимфоцитов препятствует элиминации антигенпрезентирующих клеток, что приводит к стойкой активации макрофагов и Т-клеток. Возникающий в результате цитокиновый шторм проявляется синдромом повышенной проницаемости капилляров, коагулопатией и прямым повреждением печени, костного мозга, ЦНС и/или легких, клинически проявляясь лихорадкой, цитопенией, органомегалией и полиорганной недостаточностью.

Ассоциированные состояния

Известные триггеры чаще встречаются при вторичной форме у взрослых:

• инфекция

  • вирусные (наиболее часто), включая ВЭБ, ВИЧ, HHV-8, ЦМВ, COVID-19

  • бактериальные, включая Coxiella burnetii (Ку-лихорадка )

  • грибковые

  • паразитарные

• злокачественные опухоли

  • лимфоидные (лимфомы и лейкозы; наиболее часто)

  • миелоидные

  • солидные опухоли

• ревматологические (известно как синдром активации макрофагов, MAS-HLH)

  • системный ювенильный идиопатический артрит (ранее болезнь Стилла; наиболее часто)

  • болезнь Стилла у взрослых

  • системная красная волчанка

  • васкулит

• ятрогенные

  • трансплантация

    • аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT)

    • трансплантация солидных органов, особенно почки

  • иммуносупрессия — длительная или интенсивная

  • активация иммунитета — применение терапии эффекторными иммунными клетками, такими как Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR-T), биспецифические активаторы Т-клеток и ингибиторы иммунных контрольных точек

Развитие после HSCT часто отсрочено более чем на 30 дней и может быть спровоцировано инфекцией или иммунным восстановлением. Ассоциированный с CAR-T-клетками ГЛГ особенно часто возникает при использовании CD22-направленных CAR-T-клеток, поражая до трети реципиентов, и обычно развивается позже, чем синдром высвобождения цитокинов.

Как восстановление иммунитета, так и отмена иммуносупрессивной терапии могут спровоцировать развитие HLH.

Генетика

Первичная семейная (генетическая) форма заболевания обусловлена аутосомно-рецессивными мутациями, при которых нарушаются цитолитические механизмы NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, что приводит к невозможности элиминации активированных макрофагов. К этим заболеваниям относятся следующие:

• семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (FHL)

  • FHL1 (генетическая основа неизвестна)

  • FHL2 (PRF1, кодирующий перфорин)

  • FHL3 (UNC13D)

  • FHL4 (STX11)

  • FHL5 (STXBP2)

• другие иммунодефицитные синдромы

  • X-сцепленное лимфопролиферативное заболевание 1-го типа (SH2D1A) и 2-го типа (BIRC4)

  • Синдром Грисселли 2-го типа (RAB27A)

  • Синдром Чедиака — Хигаси (LYST)

  • лизинурическая непереносимость белка (SLC7A7)

Рентгенологические признаки

Грудная клетка

Патологические изменения встречаются примерно в 50% случаев и могут указывать на инфекцию и/или синдром повышенной проницаемости капилляров (острое повреждение легких):

• затемнения по типу матового стекла

• консолидация, которая может быть обширной и симметричной

• центрилобулярные очаги

• лимфаденопатия

• выпоты

Брюшная полость

Типичные данные исследования:

• гепатоспленомегалия встречается практически всегда и обусловлена инфильтрацией активированными лимфоцитами и гистиоцитами

• асцит (часто)

• утолщение стенки желчного пузыря

• перипортальная гиперэхогенность

• лимфаденопатия

• утолщение стенки кишечника

• нефромегалия

• инфаркты селезенки

• разрыв селезенки

• панкреатит

• желудочно-кишечное кровотечение

Головной мозг

• неспецифические очаги гиперинтенсивного сигнала на T2/FLAIR в полушариях большого мозга и мозжечка с вовлечением как белого вещества, так и глубоких структур серого вещества

Лечение и прогноз

ГЛГ часто недостаточно диагностируется, что приводит к полиорганной недостаточности и почти 100% летальности при всех формах при отсутствии лечения. Успешное лечение зависит от раннего распознавания, выявления триггера и агрессивной иммуносупрессии. Дексаметазон и этопозид являются стандартными средствами первой линии терапии, а вспомогательные препараты, такие как циклоспорин или блокаторы интерлейкина-1, и/или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, применяются при наследственных цитотоксических дефектах или в отдельных случаях высокого риска.

При вторичном ГЛГ может быть достаточно назначения глюкокортикоидов +/- в/в иммуноглобулина и анакинры (ингибитор ИЛ-1). При тяжелом, рефрактерном или прогрессирующем вторичном ГЛГ с поражением ЦНС рекомендуется еженедельное введение этопозида. Циклоспорин реже применяется у взрослых, за исключением синдрома активации макрофагов (САМ-ГЛГ). Новые препараты, такие как эмапалумаб (анти-ИФН-γ), руксолитиниб (ингибитор JAK) и алемтузумаб (анти-CD52), могут использоваться при рефрактерном или рецидивирующем ГЛГ; для эмапалумаба и алемтузумаба сообщается о хороших показателях выживаемости. Анакинра проникает через гематоэнцефалический барьер и может использоваться при поражении ЦНС.

Показатели летальности варьируют от 5 до 80% в зависимости от возраста и сопутствующих состояний. Наиболее высокая летальность наблюдается при ГЛГ, ассоциированном со злокачественными опухолями. У взрослых исход, как правило, хуже, чем у детей. Поражение центральной нервной системы и тяжелое поражение легких связаны с повышенным риском необратимых изменений и летального исхода.

Выбор тактики лечения определяется тяжестью заболевания, фоновой этиологией и ответом на начальную терапию, с быстрой эскалацией при рефрактерном или прогрессирующем течении.

История и этимология

Считается, что впервые заболевание описали в 1952 году Farquhar и Claireaux, назвав его в то время семейным гемофагоцитарным ретикулёзом.

См. также

• Классификация гистиоцитозов Histiocyte Society 2016 года