Акромегалия

Акромегалия является следствием избыточной продукции гормона роста у пациентов с завершенным скелетным ростом, чаще всего на фоне аденомы гипофиза. Аналогичный избыток гормона роста у лиц с незакрытыми эпифизарными зонами роста приводит к гигантизму (чрезмерно высокому росту).

Эпидемиология

Акромегалия чаще всего диагностируется у людей среднего возраста. Это редкое заболевание: ежегодная заболеваемость составляет приблизительно 3,8 случая на 1 миллион человек, а распространенность — 59 случаев на 1 миллион человек.

Клиническая картина

Акромегалия отличается незаметным началом и медленным прогрессированием, поэтому до момента установления диагноза обычно проходят годы. Окончательный диагноз зачастую ставится только тогда, когда внешние изменения, особенно лица, становятся очевидными или когда пациент обращается за медицинской помощью в связи со зрительными нарушениями, бесплодием или расстройствами менструального цикла, болями в суставах либо нарушением прикуса.

Клиническая картина часто представлена множеством относительно неспецифических симптомов или медицинских проблем. К ним относятся:

• со стороны опорно-двигательного аппарата

  • мышечная боль, часто ошибочно диагностируемая как фибромиалгия

  • боль в суставах

    • повышенный риск остеоартроза (известного как акромегалическая артропатия)

    • до 70% пациентов имеют клинически выраженный остеоартроз

  • переломы позвонков со снижением минеральной плотности костной ткани или без него (т. е. остеопороза)

    • существенно повышенный риск

    • множественные переломы позвонков встречаются часто

  • синдром запястного канала

• со стороны сердечно-сосудистой системы

  • кардиомегалия

  • артериальная гипертензия

  • сердечная недостаточность вследствие гипертрофии левого желудочка и дилатационной кардиомиопатии

• эндокринные

  • инсулинорезистентность, приводящая к сахарному диабету 2 типа

  • гипогонадизм

    • это может дополнительно способствовать снижению минеральной плотности костной ткани, повышая риск переломов позвонков

• повышенный риск злокачественных новообразований: умеренное повышение частоты некоторых видов рака

  • эндокринные (щитовидная железа и поджелудочная железа)

  • центральная нервная система (помимо аденом гипофиза)

  • желудочно-кишечный тракт (желудок, тонкая кишка, ободочная кишка, прямая кишка и анальный канал)

  • мочевыводящие пути

  • гемобластозы (гематологические злокачественные новообразования)

• прочее

  • головная боль, чаще описываемая как «боль в голове» (вследствие натяжения твёрдой мозговой оболочки)

  • синдром обструктивного апноэ во сне, который может способствовать головной боли

  • желчнокаменная болезнь 

  • нефромегалия

  • потливость ладоней и себорея

  • гепатомегалия

Напротив, при осмотре пациента часто выявляется весьма характерный комплекс физикальных признаков:

• разрастание тканей

  • увеличение кистей («лопатообразные» кисти), стоп, носа, языка, губ и ушей

  • общее утолщение кожи (включая cutis verticis gyrata)

  • внутренние органы (особенно сердце и почки)

  • голосовые связки, что приводит к формированию характерного грубого, низкого голоса и замедлению речи

  • череп, включая выступающие лобные бугры

  • нижняя челюсть: макрогнатия, приводящая к прогнатизму с расширением межзубных промежутков

• кожные изменения

  • гипертрихоз

  • гиперпигментация

  • гипергидроз

  • акрохордоны (кожные папилломы)

Кроме того, у пациентов могут наблюдаться клинические проявления основной причины, например, дефекты полей зрения вследствие макроаденомы гипофиза.

Патология

Приблизительно 90–95% случаев являются следствием секретирующих соматотропный гормон (соматотрофных) аденом гипофиза. Оставшиеся 5% случаев обусловлены эктопической продукцией соматолиберина (GHRH), приводящей к гиперплазии соматотрофов. Источником соматолиберина обычно служат нейроэндокринные опухоли (например, поджелудочной железы, лёгких, надпочечников) или, реже, секретирующие GHRH опухоли гипоталамуса (например, ганглиоцитомы). Истинная эктопическая продукция соматотропного гормона островково-клеточными опухолями поджелудочной железы или лимфомой описана в литературе, но встречается крайне редко. Очень небольшое число случаев обусловлено чрезмерным применением экзогенного гормона роста спортсменами.

Маркеры

Как правило, выявляется повышение уровней:

• инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1)

• гормона роста (имеет более высокую вариабельность, чем IGF-1)

Пероральный глюкозотолерантный тест обычно демонстрирует отсутствие подавления секреции гормона роста.

Рентгенологические признаки

Обзорная рентгенография

Череп

Утолщение свода черепа, особенно внутренней пластинки, выступающие лобные бугры, увеличение околоносовых пазух (особенно лобных) и увеличенное турецкое седло.

Также характерно увеличение нижней челюсти, приводящее к прогнатизму и появлению промежутков между зубами. Такую форму иногда называют «фонарной челюстью» (lantern jaw), хотя это всего лишь описательный термин, не специфичный исключительно для акромегалии.

Позвоночник

Признаки переломов тел позвонков, чаще всего в грудопоясничном отделе, позволили исследователям сделать вывод о необходимости рентгенологического скрининга этой области. Перелом позвонка без снижения минеральной плотности костной ткани связан с повышением маркеров костного ремоделирования, наблюдаемым при акромегалии. Снижение минеральной плотности кости также может встречаться как в виде прямого эффекта, так и вторично на фоне гипогонадизма. Другие изменения со стороны позвоночника включают DISH-подобные проявления, скаллопинг задней поверхности тел позвонков, увеличение высоты тел позвонков, а также их удлинение и расширение.

Увеличение переднезаднего и поперечного размеров тел позвонков из-за усиленного субпериостального костеобразования также может приводить к платиспондилии.

Суставы

Акромегалическая артропатия по патогенезу отличается от первичного остеоартроза: гипертрофия хряща и синовиальной оболочки приводит к расширению суставной щели; также характерными признаками являются остеофитоз и гипертрофия периартикулярных мягких тканей. Чаще всего поражаются коленные, плечевые и тазобедренные суставы, а также суставы кистей.

Также сообщается о более высокой частоте микрокристаллических артропатий.

Кисти

Бугристости дистальных фаланг гипертрофируются и приобретают форму лопаты, что называют симптомом «лопатообразных фаланг». Суставные щели могут быть незначительно расширены. На поздних стадиях акромегалии может развиваться ранний остеоартроз.

Стопы

Толщина мягких тканей пяточной области может быть увеличена. Хотя описаны различные пороговые значения, были предложены >25 мм у мужчин и >23 мм у женщин, с учётом того, что свой вклад могут вносить сопутствующие патологии, ожирение и расовые различия. Этот показатель нельзя использовать для оценки эффективности лечения, так как после терапии толщина существенно не уменьшается.

МРТ

Сердце

Описаны три стадии акромегалической кардиомиопатии:

• ранняя фаза (обратимая): начальная гипертрофия миокарда, повышение частоты сердечных сокращений и систолического выброса, определяемые как гиперкинетический синдром

• промежуточная фаза нелеченого или неконтролируемого заболевания: гипертрофия миокарда с признаками диастолической дисфункции

• терминальная фаза нелеченого заболевания (необратимая): дилатационная кардиомиопатия

Суставы

В суставах может определяться гипертрофия связок и хряща (с высоким сигналом на T2), а также отложение кристаллов.

Гипофиз

Увеличенный гипофиз с повышенным накоплением гадолиния. МРТ-диагностика макроаденомы гипофиза относительно проста. Динамическая МРТ с контрастным усилением повышает чувствительность выявления микроаденом. Микроаденомы характеризуются сниженным накоплением контраста по сравнению с нормальной тканью гипофиза.

Позвоночник

Гипертрофия связок позвоночника и хрящевых структур, а также признаки остеоартроза. Также могут визуализироваться переломы тел позвонков, как и на обзорной рентгенограмме.

Лечение и прогноз

Лечение

У большинства пациентов методом выбора является резекция секретирующей аденомы гипофиза, обычно с использованием транссфеноидального доступа. Это особенно актуально в тех случаях, когда опухоль сдавливает зрительный перекрест и когда ее можно резецировать полностью (что приводит к излечению).

В качестве альтернативы, особенно в рефрактерных к хирургическому лечению случаях или когда полная резекция представляется маловероятной, проводится медикаментозное лечение лигандами рецепторов соматостатина первой линии (например, октреотидом или ланреотидом) с сопутствующей терапией антагонистами рецепторов гормона роста (например, пегвисомантом) или без нее.

Лучевая терапия также применяется в клинических ситуациях, когда другие методы лечения не позволили контролировать размер опухоли, её рост и избыточную продукцию гормона роста. Конвенциональная фракционированная лучевая терапия сопряжена с доказанным риском цереброваскулярной заболеваемости и смертности и в значительной степени была вытеснена стереотаксическими радиохирургическими методиками. Наиболее часто применяемым методом лучевой терапии при акромегалии является Гамма-нож, для которого не было выявлено повышенного риска цереброваскулярных осложнений при данном заболевании. Его основные риски включают последующее развитие гипопитуитаризма, а также офтальмоплегию и дисфункцию черепных нервов в случаях, когда требуется облучение кавернозного синуса.

Прогноз

Тяжесть симптомов и сопутствующих заболеваний у пациентов с акромегалией напрямую связана со степенью повышения уровня гормона, а также с продолжительностью воздействия высокого уровня гормона по сравнению с верхне-нормальным или нормальным уровнем, что делает своевременное выявление и правильную диагностику крайне важными. Показатели смертности могут снижаться до уровня общей популяции при условии достижения адекватной диагностики и лечения, направленных на нормализацию уровней гормона роста и ИФР-1 в сыворотке крови.

Течение остеоартроза может продолжать ухудшаться даже после достижения биохимической ремиссии, поэтому в клинической практике целесообразно контролировать его прогрессирование.

История и этимология

Термин «acromégalie» был предложен французским неврологом Pierre Marie в 1886 году. Он образовал это слово от греческих слов ακρος (akros), что означает «вершина, конечность», и μεγαλως (megalos) — наречной формы, производной от μεγας (megas), означающего «большой, великий».

Однако Marie не был первым, кто описал клинический случай: эта честь принадлежит Andrea Verga, итальянскому неврологу и психиатру, который описал пациентку, наблюдавшуюся им в 1864 году. Он назвал это состояние «prosopo-ectasia», что означает расширение лица. При аутопсии этой пациентки он обнаружил опухоль размером с виноградину в гипофизарной ямке и отсутствие нормальной ткани гипофиза.

В 2011 году мутация гена AIP (aryl hydrocarbon-interacting protein gene) была связана с акромегалическим гигантизмом при исследовании четырех ирландских семей с признаками акромегалии и гигантизма, известными как акромегалия с началом в детском возрасте (т. е. когда у ребенка развивается гигантизм, который во взрослом возрасте прогрессирует в акромегалию). Предполагается, что могут существовать сотни носителей этого мутантного гена, в связи с чем исследователи рекомендуют проводить скрининг и наблюдение всех пациентов с акромегалией с началом в детском возрасте, особенно тех, у кого отягощен семейный анамнез по аденоме гипофиза или акромегалии.