Медуллобластома

Медуллобластомы — самые частые злокачественные опухоли головного мозга у детей, чаще всего проявляющиеся в виде объёмных образований по средней линии в области крыши четвёртого желудочка с сопутствующим масс-эффектом и гидроцефалией. Лечение обычно включает хирургическую резекцию, лучевую терапию и химиотерапию, при этом прогноз в значительной степени определяется полнотой хирургической резекции, наличием метастазов по путям циркуляции ЦСЖ на момент постановки диагноза, а также молекулярными и гистологическими особенностями.

Терминология

Хотя медуллобластома классически считалась единым заболеванием, становится всё более очевидным, что существует множество отдельных молекулярных и гистологических подгрупп с перекрывающимися клиническими, гистологическими признаками и картиной лучевых методов исследования.

В классификации опухолей ЦНС ВОЗ 2016 года было выделено четыре молекулярные группы (WNT, SHH, группа 3 и группа 4).

В 5-м издании (2021) классификации опухолей ЦНС ВОЗ были выделены новые подгруппы на основе профилирования метилирования ДНК и/или профилирования транскриптома. Кроме того, четыре гистопатологических типа, описанных в издании 2016 года, были объединены в один раздел, описывающий их как морфологические паттерны единой группы опухолей: медуллобластомы, гистологически определенные.

• медуллобластома, WNT-активированная

• медуллобластома, SHH-активированная

  • с диким типом TP53

  • мутантный по TP53

  • подгруппы 1-4

• non-WNT/non-SHH, далее подразделяемые на:

  • группу 3 и группу 4

  • подгруппы 1-8

• медуллобластома, гистологически определенная

Эпидемиология

В целом медуллобластомы являются наиболее частой злокачественной опухолью головного мозга* и составляют 12–25% всех опухолей ЦНС у детей и 30–40% опухолей задней черепной ямки у детей.

* Примечание: в статистических отчетах CBTRUS «злокачественные глиомы, БДУ» встречаются чаще, однако они включают множество не полностью классифицированных опухолей.

Они также встречаются у взрослых, но составляют всего 0,4–1,0% опухолей головного мозга у взрослых. Поскольку взрослых значительно больше, чем детей, 14–30% всех медуллобластом выявляются у взрослых.

В целом отмечается умеренное преобладание у лиц мужского пола с соотношением М:Ж 2:1, хотя это характерно только для опухолей 3-й и 4-й групп. 

Они обычно манифестируют в детском возрасте: 77% случаев приходится на возраст до 19 лет. Пик заболеваемости наблюдается в возрасте от 3 до 7 лет. При диагностике у взрослых они обычно манифестируют на третьем и четвертом десятилетиях жизни и чаще развиваются в атипичных локализациях (см. ниже). При возникновении во взрослом возрасте прогноз зачастую лучше. 

Важно отметить, что возраст дебюта клинической картины и соотношение полов зависят от геномики опухоли:

• WNT (~10%)

  • дети и взрослые (не встречается в младенчестве)

  • М:Ж 1:2

• SHH-активированный с диким типом TP53 (~20%)

  • дети раннего возраста и взрослые (редко у детей старшего возраста)

  • М:Ж 1:1

• SHH-активированный с мутацией TP53 (~10%)

  • дети

  • М:Ж 3:1

• группа 3 (~25%)

  • младенцы и дети (редко у взрослых)

  • М:Ж 2:1

• группа 4 (~35%)

  • как правило, дети, но встречается во всех возрастных группах

  • М:Ж 3:1

Факторы риска

Медуллобластомы ассоциированы с рядом синдромов, включая:

• Синдром Коффина — Сирис

• Синдром Каудена

• Синдром Гарднера

• Синдром Горлина

• Синдром Ли — Фраумени

• Синдром Рубинштейна — Тейби

• Синдром Тюрко

• L-2-гидроксиглутаровая ацидурия

Клиническая картина

Рост этих опухолей с высокой клеточной плотностью часто является быстрым, что обусловливает относительно быстрое начало заболевания. Как правило, клиническая картина развивается в течение нескольких недель с преобладанием симптомов повышенного внутричерепного давления, вызванного окклюзионной гидроцефалией. 

Примерно у 40% пациентов на момент постановки диагноза выявляются признаки диссеминации по ЦСЖ, а в 1–5% случаев наблюдаются экстраневральные метастазы (чаще всего связанные с наличием ВП-шунта).

Патология

Опухоли, как правило, характеризуются чрезвычайно высокой клеточной плотностью и представляют собой пример мелкокруглоклеточной опухоли, что обусловливает предсказуемые признаки визуализации (ограничение диффузии, гиперденсность на бесконтрастной КТ и т. д.). При световой микроскопии для классической медуллобластомы характерны розетки Гомера — Райта.

Градация

Хотя прогноз при медуллобластомах вариабелен и некоторые молекулярные группы (например, WNT-активированные) имеют очень высокий процент излечения при адекватной терапии, все медуллобластомы, по крайней мере на данный момент, считаются опухолями grade 4.

Рентгенологические признаки

Рентгенологические признаки во многом определяются гистологическим типом и молекулярным подтипом опухоли. Однако многие характеристики визуализации можно легко запомнить, если рассматривать медуллобластому как мелкокруглоклеточную опухоль. 

В целом подавляющее большинство (94%) медуллобластом возникает в мозжечке, причём большая их часть исходит из червя мозжечка (75%). Они имеют тенденцию вдаваться в четвёртый желудочек со стороны его крыши (верхнего мозгового паруса) и могут даже прорастать непосредственно в ствол мозга. Такая картина особенно характерна для опухолей 3-й группы и 4-й группы, а также для некоторых SHH-активированных опухолей. 

Другие локализации встречаются реже и чаще наблюдаются у детей старшего возраста и взрослых. В таких случаях опухоль также чаще имеет нечеткие контуры и более крупные кисты. Медуллобластомы у взрослых обычно располагаются латерально, в полушариях мозжечка, и только в 28% случаев локализуются в черве; чаще всего они относятся к SHH-активированным опухолям. 

Эпицентр в ножках мозжечка практически исключительно наблюдается при WNT-активированных опухолях. 

КТ

На КТ медуллобластомы часто визуализируются как объёмное образование, исходящее из червя, что приводит к деформации четвёртого желудочка и базальных цистерн, а также к окклюзионной гидроцефалии. Они также могут локализоваться более латерально в мозжечке.

Обычно они гиперденсные (90%), часто выявляется формирование кист/некроз (40-50%), особенно у пациентов старшего возраста. Кальцинация наблюдается в 10-20% случаев.

Накопление контраста присутствует более чем в 90% случаев и обычно является выраженным.

МРТ

• T1

  • гипоинтенсивный относительно серого вещества

• T1 C+ (Gd)

  • в целом накопление контраста отмечается в 90% случаев, часто гетерогенное (опухоли у взрослых имеют тенденцию накапливать контраст в меньшей степени по сравнению с детьми)

  • WNT-активированные опухоли обычно интенсивно накапливают контрастное вещество

  • опухоли 4 группы, как правило, накапливают контраст слабее

• T2/FLAIR

  • в целом от изо- до гиперинтенсивного относительно серого вещества

  • неоднородный сигнал за счёт кальцинации, некроза и формирования кист

  • часто выявляется перифокальный отёк

• DWI/ADC

  • высокий сигнал на DWI («ограничение диффузии») за счёт высокой клеточной плотности

  • низкие значения ADC (ниже неизменённой ткани мозжечка, например, ~550 x 10 mm/s)

• МР-спектроскопия

  • повышение уровня холина

  • снижение уровня NAA

  • повышение уровня таурина (3.4 ppm)

МРТ позволяет дифференцировать структуры четвертого желудочка и субарахноидального пространства значительно лучше, чем КТ. Хотя медуллобластомы вдаются в четвертый желудочек, в отличие от эпендимом они обычно не распространяются в базальные цистерны.

Поскольку диссеминация по ЦСЖ часто наблюдается в клинической картине, для выявления дроп-метастазов и лептоменингеального распространения рекомендуется исследование всей нейрооси с контрастным усилением. Экстраневральное распространение встречается редко, и при его наличии часто выявляется ВП-шунт.

Определение молекулярной подгруппы по данным визуализации

Молекулярные подгруппы, гистологический тип, локализация, визуальная картина и демографические данные взаимосвязаны, однако, несмотря на это, на основании совокупных данных визуализации можно сделать достаточно надежные предположения. Локализация является ключевым фактором при таком подходе. 

• ножка мозжечка / отверстие Люшка

  • с высокой вероятностью WNT-активированные опухоли и, следовательно, наилучший прогноз

• полушарие мозжечка

  • с высокой вероятностью SHH-подгруппа и, следовательно, промежуточный прогноз

  • вероятно, десмопластическая/нодулярная/медуллобластома с выраженной нодулярностью (MBEN)

• по средней линии

  • может быть группа 3, группа 4 или SHH

  • типично для детей раннего возраста с опухолью с нечеткими контурами, но выраженным накоплением контраста: вероятно, группа 3 (или SHH) и, следовательно, наихудший прогноз

  • как правило, дети с опухолью с четкими контурами, но со слабым накоплением контраста или без него: вероятно, 4-я группа и, следовательно, несколько лучший прогноз

  • взрослые с опухолями с вариабельной четкостью контуров и вариабельным накоплением контраста: вероятнее всего, SHH; кровоизлияние повышает вероятность 4-й группы

МР-спектроскопия также может иметь отличительные особенности:

• 3-я или 4-я группа

  • пик таурина

  • высокий уровень креатина

• SHH

  • незначительный пик таурина или его отсутствие

  • низкий уровень креатина

Лечение и прогноз

Лечение обычно включает хирургическую резекцию, лучевую терапию и химиотерапию. В целом данные опухоли достаточно радиочувствительны. Примерно 35% детей, перенесших резекцию, требуется установка вентрикулоперитонеального шунта.

Прогноз в наибольшей степени зависит от молекулярного подтипа:

• WNT: очень благоприятный

• SHH: у младенцев благоприятный, у остальных — промежуточный

• группа 3: неблагоприятный

• группа 4: промежуточный

Традиционно, и это по-прежнему актуально в дополнение к молекулярным характеристикам, прогноз считается неблагоприятным при раннем возрасте на момент установления диагноза (<3 лет), неполной хирургической резекции (>1,5 см резидуальной опухоли) и наличии метастазов по ЦСЖ на момент постановки диагноза; часто встречается у младенцев и детей (~25%) и редко у взрослых (~2%). 

Гистологические особенности также влияют на прогноз: десмопластический и нодулярный гистологические варианты ассоциированы с лучшим прогнозом, чем крупноклеточный или анапластический.

Осложнения

Синдром мозжечкового мутизма может развиваться после хирургической резекции медуллобластомы.

История и этимология

В 1925 году Bailey и Cushing описали первые клинические случаи медуллобластом.

Дифференциальный диагноз

В педиатрической популяции следует рассматривать следующие альтернативные диагнозы:

• эпендимома

  • обычно исходит из дна четвёртого желудочка

  • характерно «выдавливание» через отверстие Люшка

  • обычно не вызывает столь выраженного ограничения диффузии

• атипичная тератоид-рабдоидная опухоль

  • дети младшего возраста

  • агрессивное течение

• пилоцитарная астроцитома

  • крупный кистозный компонент

  • интенсивно накапливающий контраст пристеночный узел

• глиома ствола головного мозга (экзофитная)

• папиллома сосудистого сплетения (CPP): у детей чаще встречается в боковых желудочках

У взрослых следует учитывать следующее:

• метастаз в мозжечок

• гемангиобластома

• папиллома сосудистого сплетения

• эпендимома

См. также

• опухоли задней черепной ямки