Гиперчувствительный пневмонит

Гиперчувствительный пневмонит (ранее экзогенный аллергический альвеолит) — это иммуноопосредованное воспалительное заболевание легких, возникающее у генетически предрасположенных лиц при сенсибилизации к ингалируемым антигенам. Заболевание может прогрессировать в фиброз. Важно отметить, что диагноз устанавливается на основании совокупности данных исследования и часто является неопределенным.

Терминология

С 2021 года выделяют два фенотипических подтипа, которые отражают характер течения заболевания, ответ на терапию и прогноз:

• нефибротический гиперчувствительный пневмонит (NFHP)

• фибротический гиперчувствительный пневмонит (FHP)

Предлагаемое обновление классификации интерстициальных пневмоний вводит новую категорию бронхиолоцентрической интерстициальной пневмонии (BIP), которая включает гиперчувствительный пневмонит, CTD (заболевания соединительной ткани), аспирацию и лекарственно-индуцированное поражение легких. КТ-картина и распределение изменений иногда помогают предположить основное заболевание.

Эпидемиология

Истинная заболеваемость неизвестна и сильно варьирует в зависимости от климата, географического положения, профессиональных и экологических факторов, возраста и генетической предрасположенности. Наводнения могут приводить к росту заболеваемости гиперчувствительным пневмонитом, вызванным плесенью. Распространенность в Европе и Северной Америке оценивается в 1-2 случая на 100 000 населения, причем в большинстве случаев клиническая картина проявляется в возрасте старше 40 лет; с возрастом частота фиброзной формы заболевания возрастает. Согласно исследованиям, нефиброзная форма встречается реже.

Птичьи антигены служат причиной 32% зарегистрированных случаев гиперчувствительного пневмонита, а заболеваемость особенно высока среди птицеводов с постоянным интенсивным контактом и составляет около 55:100 000.

Курение сигарет влияет на заболеваемость и тяжесть течения ГП следующим образом:

• никотин и другие компоненты сигаретного дыма подавляют врождённый и адаптивный иммунный ответ, тем самым снижая частоту возникновения ГП

• сигаретный дым повреждает альвеолярный эпителий, а хроническое воздействие приводит к стойкой активации фиброгенных путей, усугубляя фиброзный ГП

Диагностика

Клиническая картина вариабельна; периодическое воздействие высоких концентраций антигена может провоцировать гриппоподобные эпизоды в течение 4–8 часов. Это наиболее характерно для «лёгкого фермера» (бактерии и плесень) и «лёгкого любителей птиц» (птичьи белки). Симптомы включают лихорадку, озноб, недомогание, миалгию, непродуктивный кашель и одышку, затихающие через 12–48 часов.

Во многих случаях заболевание манифестирует в пожилом возрасте с постепенного нарастания одышки и кашля без чётких указаний на контакт с причинным фактором в анамнезе, и уже при первичной клинической картине могут выявляться признаки фиброза.

Диагноз предпочтительно устанавливать в рамках мультидисциплинарного обсуждения после комплексной оценки множества факторов:

• анамнез указывает на связь с воздействием провоцирующего фактора (даже если антиген не идентифицирован)

• респираторные симптомы, например, кашель и одышка

• КТ-картина, соответствующая нефиброзному или фиброзному гиперчувствительному пневмониту

• лабораторные данные: сывороточные антитела IgG к предполагаемым антигенам — ненадежны, нестандартизированы и доступны только для ограниченного числа антигенов

• БАЛ — лимфоцитоз >20% чаще встречается при нефиброзном ГП, а уровень <20% при ГП указывает на фиброзное поражение

• гистопатология: трансбронхиальная криобиопсия безопаснее хирургической биопсии легкого и в опытных руках позволяет достичь высокой диагностической точности

После полной оценки диагностическая уверенность стратифицируется следующим образом:

• ≥ 90% = уверенный диагноз гиперчувствительного пневмонита

• 70–89% = предположительный диагноз с высокой степенью уверенности

• 51–69% = низкая степень уверенности

• ≤ 50% = гиперчувствительный пневмонит маловероятен в качестве основного диагноза

У пациентов с нефибротическим гиперчувствительным пневмонитом иногда имеется четкий анамнез контакта с антигеном; при фибротическом ГП он, как правило, отсутствует. В большинстве случаев диагноз основывается на оценке вероятностей, начиная со сбора анамнеза, подробного анализа профессиональных и средовых факторов экспозиции и КТ, с обращением к инвазивным тестам (БАЛ и гистологическое исследование) для устранения диагностической неопределенности. БАЛ информативен при нефибротическом ГП в случае высокого содержания лимфоцитов; однако гистологическое исследование может оказаться малоинформативным и демонстрировать признаки NSIP или UIP. Мультидисциплинарная оценка является идеальным подходом и современным стандартом, к которому следует стремиться.

Клиническая картина

Нефибротический гиперчувствительный пневмонит может проявляться острым преходящим гриппоподобным состоянием, связанным с воздействием антигена.

Фибротический ГП развивается исподволь, проявляясь прогрессирующим кашлем и одышкой, часто без указаний на контакт с причинным фактором в анамнезе и преимущественно у лиц пожилого возраста. Чаще выслушиваются инспираторные хрипы, также характерно появление симптома «барабанных палочек».

Патология

Этиология

С развитием гиперчувствительного пневмонита связано более 200 различных антигенов. Наиболее частыми этиологическими антигенами являются птичьи белки (из птичьего помета, перьев и сыворотки) и белки грибов/плесени. Воздействие антигена может быть бытовым, профессиональным и/или связанным с отдыхом, при этом возможно воздействие нескольких антигенов одновременно:

• микроорганизмы

  • грибы/плесень, например, грибы, Aspergillus, Cryptococcus

  • дрожжевые грибы, например, Candida

  • бактерии, например, Pseudomonas

  • простейшие, например, Amoebae

  • нематоды

  • клещи, например, Acarus siro

• белки

  • белки животного происхождения, например, пыль от шерсти животных, птичий помет/перья

  • белки растительного происхождения, например, древесная пыль, зерновая мука

• неорганические твердые частицы

  • химические вещества, например, изоцианат, содержащийся в отвердителях красок

  • лекарственные препараты

    • чаще всего нитрофурантоин, амиодарон, метотрексат, пенициллины, цефалоспорины, миноциклин, сиролимус/эверолимус

    • быстрая отмена препарата ассоциирована с обратимостью изменений

  • металлы, например кобальт, цинк

Размер провоцирующих частиц обычно составляет 1–5 мкм. Примерно в 40% случаев (диапазон 30–50%) причинный фактор может остаться невыявленным.

В зависимости от типа антигена используется множество других, более специфических клинических терминов, таких как:

• лёгкое любителя птиц (включая лёгкое любителя голубей)

• лёгкое фермера

• лёгкое сыродела

• багассоз

• лёгкое грибовода

• лёгкое солодовщика

• болезнь окорщиков клёна

• легкое любителей горячих ванн (джакузи)

• легкое винодела

• болезнь дровосека (лесоруба)

• легкое жителей домов с соломенными крышами

• легкое табаковода

• легкое сортировщика картофеля

• пневмонит летнего типа

• легкое контактирующих с сухой гнилью древесины

• легкое станочника

• легкое любителей увлажнителей

• болезнь шторки для душа

• легкое скорняка

• легкое мельника

• ликопердоноз

• легкое саксофониста

Микроскопическая картина

Гистопатологический процесс включает хроническое воспаление бронхов и перибронхиолярной ткани, часто с нечетко очерченными гранулемами и гигантскими клетками в интерстиции или альвеолах. Позднее могут развиваться фиброз и эмфизема.

Большинство случаев гиперчувствительного пневмонита, как острых, так и с постепенным началом, включают следующие четыре гистологических признака в различных соотношениях и сочетаниях.

• клеточный бронхиолит: хронические воспалительные клетки, выстилающие мелкие дыхательные пути, иногда с развитием изъязвления эпителия

• диффузные хронические интерстициальные воспалительные инфильтраты: преимущественно состоят из лимфоцитов и плазматических клеток, но часто включают эозинофилы, нейтрофилы и тучные клетки

• нечетко очерченные интерстициальные ненекротизирующие (неказеозные) гранулемы: состоят из лимфоцитов, плазматических клеток и эпителиоидных гистиоцитов, с наличием или отсутствием гигантских клеток

• отдельные гигантские клетки в альвеолах или интерстиции

Подтипы

Гиперчувствительный пневмонит можно разделить на два подтипа в зависимости от наличия или отсутствия фиброза, что является определяющим фактором прогноза:

• нефибротический гиперчувствительный пневмонит: чисто воспалительный

• фибротический гиперчувствительный пневмонит: смешанный воспалительный/фибротический или чисто фибротический

Лекарственно-индуцированный гиперчувствительный пневмонит может проявляться лимфоцитарной инфильтрацией, пенистыми макрофагами и организующейся пневмонией; гранулемы встречаются редко и могут быть связаны с инородным материалом.

Рентгенологические признаки

ВРКТ органов грудной клетки имеет решающее значение при диагностическом обследовании по поводу гиперчувствительного пневмонита. В популяционных исследованиях чувствительность и специфичность рентгенограмм органов грудной клетки низкие. 

Рентгенография

• воспалительный гиперчувствительный пневмонит: нормальная рентгенография органов грудной клетки или повышенное затемнение, перекрывающее нормальные структуры

• фибротический гиперчувствительный пневмонит: ретикулонодулярное затемнение и нарушение архитектоники +/- признаки легочной гипертензии

КТ

Для всех категорий ниже требуется отсутствие признаков, указывающих на альтернативный диагноз.

Нефибротический гиперчувствительный пневмонит

Типичная картина

Для заключения «типичный нефибротический гиперчувствительный пневмонит» требуется наличие одного или нескольких из следующих признаков:

• диффузные нечетко очерченные зоны затемнения по типу «матового стекла», центрилобулярные очаги с поражением всех легочных зон

• мозаичное ослабление с симптомом трех плотностей

• мозаичное ослабление и воздушные ловушки, сочетающиеся с центрилобулярными очагами

Совместимая картина

Для заключения «соответствует нефибротическому ГП» требуется наличие одного или нескольких из следующих признаков:

• центрилобулярные узлы по типу матового стекла, не являющиеся обильными или диффузными и не сочетающиеся с мозаичным ослаблением или дольковыми воздушными ловушками

• пятнистое или диффузное затемнение по типу матового стекла

• мозаичное ослабление и дольковые воздушные ловушки без центрилобулярных узлов или изменений по типу матового стекла

Фибротический гиперчувствительный пневмонит

Типичная картина

Для заключения о типичной картине фибротического гиперчувствительного пневмонита требуется наличие признаков фиброза в сочетании с одним или несколькими из следующих признаков:

• обильные нечетко очерченные центрилобулярные узлы по типу матового стекла, поражающие все отделы легких

• мозаичное ослабление с признаком трех плотностей

Соответствующая картина

Для заключения «соответствует фибротическому гиперчувствительному пневмониту» требуется наличие одного или нескольких из следующих признаков:

• пятнистое или диффузное затемнение по типу матового стекла

• пятнистые, необильные центрилобулярные узлы по типу матового стекла

• мозаичное ослабление и дольковые воздушные ловушки, не соответствующие критериям типичного фиброзного ГП

Неопределённая картина

Категория «неопределённый» может применяться при наличии только признаков фиброза, при этом до 25% случаев очень напоминают паттерн UIP:

• ретикулярные затемнения или затемнения по типу «матового стекла» с тракционными бронхоэктазами или бронхиолоэктазами

• уменьшение объёма долей

• сотовое лёгкое

• вариабельное распределение, однако преобладание изменений в средних отделах лёгких подозрительно в отношении данного диагноза, а преимущественное поражение верхних долей встречается при фиброзном ГП значительно чаще, чем при идиопатическом лёгочном фиброзе

Центрилобулярные узелки по типу «матового стекла» при гиперчувствительном пневмоните отражают перибронхиолярное воспаление. Они множественные, с нечёткими контурами и размером <3 мм.

Мозаичное ослабление представляет собой мозаичный («географический») паттерн из четко отграниченных участков различного ослабления при КТ на полном вдохе. Наиболее специфичным вариантом для ГП является симптом трех плотностей, означающий сочетание в пределах одной и той же доли легочных долек с сохранным ослаблением, окруженных участками пятнистого или долькового затемнения по типу «матового стекла», и перемежающихся с дольками пониженного ослабления и суженными сосудами вследствие наличия воздушных ловушек. Снижение ослабления становится более выраженным на выдохе. Аналогичная картина, представленная только неизмененной легочной тканью и воздушными ловушками, менее специфична.

Двустороннее мозаичное ослабление с поражением ≥3 долей (>5 долек в каждой доле) позволяет отличить фиброзный ГП от идиопатического легочного фиброза, при котором могут определяться более ограниченные зоны воздушных ловушек.

Незначительная лимфаденопатия средостения (10–20 мм по короткой оси) является следствием гранулематозного воспаления и иммунной активации.

Фиброзный гиперчувствительный пневмонит может приводить к легочной гипертензии с соответствующими радиологическими признаками.

Лекарственно-индуцированный ГП может проявляться нечеткими затемнениями по типу матового стекла, иногда преимущественно в нижних отделах, картиной организующейся пневмонии. Участки высокого ослабления указывают на отложение амиодарона. Мозаичное ослабление менее характерно.

Лечение и прогноз

Устранение провоцирующего фактора рекомендуется всем пациентам с гиперчувствительным пневмонитом; однако птичьи антигены могут сохраняться в окружающей среде в течение многих месяцев после устранения источника. Течение фиброзного ГП может стабилизироваться после прекращения контакта с антигеном; тем не менее, в других случаях иммунная дисрегуляция сохраняется, и фиброз прогрессирует. Прогноз хуже, если провоцирующий фактор не удается выявить.

Глюкокортикоиды могут быть эффективны при сохранении симптомов, несмотря на устранение провоцирующего фактора, особенно при нефиброзном ГП.

Антифибротические препараты, такие как нинтеданиб, применяются при фиброзном гиперчувствительном пневмоните. В конечном итоге единственным вариантом может стать трансплантация лёгких.

Медиана выживаемости в одной из когорт составила:

• 14,5 лет при нефиброзном ГП с установленным антигеном

• 11,8 лет при нефиброзном ГП с неустановленным антигеном

• 8,75 лет при фиброзном ГП с установленным антигеном

• 4,88 лет при фиброзном ГП с неустановленным антигеном

Дифференциальный диагноз

Различается в зависимости от вариантов радиологической картины:

• центрилобулярные узелковые затемнения

• затемнения по типу «матового стекла»

• фиброзный гиперчувствительный пневмонит: у 22% пациентов с типичной КТ-картиной при мультидисциплинарной оценке было определено наличие ИЗЛ при заболеваниях соединительной ткани (CTD-ILD)