Синдром тремора/атаксии, ассоциированный с ломкой X-хромосомой

Синдром тремора/атаксии, ассоциированный с ломкой X-хромосомой (FXTAS) — это прогрессирующее дегенеративное двигательное расстройство, возникающее в результате «премутации» в гене ломкой Х-хромосомы, определяемой как наличие 55–200 повторов CGG в 5’-нетранслируемой области гена FMR1 . В последующих поколениях (во время оогенеза) премутация может экспансировать в полную мутацию, вызывая синдром ломкой X-хромосомы.

Эпидемиология

Премутация гена FMR1 встречается примерно у 1 из 800 мужчин и 1 из 250 женщин. Пенетрантность FXTAS зависит от возраста и проявляется у 40–45% мужчин и 8–16% женщин — носителей премутации (PMC) старше 50 лет.

Таким образом, как правило, заболевание развивается у пожилых мужчин. Если у пациента есть дочь, то у его внука (внучки) может быть установлен диагноз синдрома ломкой X-хромосомы, так как во время оогенеза мутация подверглась дальнейшим изменениям (экспансии), что привело к проявлению полного фенотипа синдрома ломкой X-хромосомы.

Диагностика

Разработаны диагностические критерии, основанные на клинических и радиологических данных. Их комбинация позволяет распределить пациентов по одной из трех категорий диагностической уверенности:

• достоверный: один большой клинический и один большой радиологический критерий; либо один большой клинический критерий и внутриядерные включения

• вероятный: два больших клинических критерия; либо один малый клинический и один большой радиологический критерий

• возможный: один большой клинический и один малый радиологический критерий

Клинические проявления

• большие

  • интенционный тремор

  • атаксия походки

• малые

  • паркинсонизм

  • нарушение кратковременной памяти средней или выраженной степени

  • дефицит исполнительных функций

  • нейропатия

Рентгенологические признаки

• большие

  • МРТ: очаги в белом веществе средних ножек мозжечка

  • МРТ: очаги в белом веществе валика мозолистого тела

• малые

  • МРТ: очаги в белом веществе больших полушарий головного мозга

  • диффузная атрофия умеренной или выраженной степени

Клиническая картина

Классическая клиническая картина включает кинетический тремор и мозжечковую атаксию, возникающие в возрасте старше 50 лет. Другие клинические проявления включают когнитивные нарушения и деменцию, паркинсонизм, психические расстройства, нейросенсорную тугоухость, периферическую сенсорную невропатию и вегетативную дисфункцию (например, эректильную дисфункцию, ортостатическую гипотензию). У женщин заболевание обычно протекает в менее тяжёлой форме.

Патология

Патогенез FXTAS до конца не изучен. Считается, что нейротоксичность при FXTAS обусловлена образованием патогномоничных эозинофильных и убиквитин-положительных внутриядерных включений в нейронах и астроцитах больших полушарий головного мозга, таламуса, базальных ганглиев, а также нижних оливных, зубчатых и подъязычных ядер, спинного мозга и вегетативных ганглиев.

Нейродегенерация в мозжечке характеризуется выраженной гибелью клеток Пуркинье, глиозом и набуханием аксонов. Кроме того, повышенный уровень мРНК FMR1, наблюдаемый у носителей премутации, связывают с нейротоксическим эффектом приобретения функции (gain-of-function).

Также вовлекаются надпочечники, щитовидная железа, клетки Лейдига, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт, почки и сердце.

Рентгенологические признаки

МРТ

Пересмотренные диагностические критерии FXTAS включают два основных радиологических признака:

• наиболее известным признаком FXTAS является симптом средних ножек мозжечка (MCP sign), который представляет собой гиперинтенсивный сигнал на T2-ВИ в средних ножках мозжечка и наблюдается у 60% мужчин и 13% женщин с этим заболеванием

• вторым основным радиологическим признаком является гиперинтенсивный сигнал на T2 в валике мозолистого тела, который встречается столь же часто, как и симптом средних ножек мозжечка, а также чаще выявляется у мужчин

Другие признаки при визуализации:

• гиперинтенсивные очаги белого вещества на T2 в мосту, островке и перивентрикулярной области

• гиперинтенсивный сигнал на T2 в проекции афферентных путей средних и верхних ножек мозжечка описан у бессимптомных носителей премутации и может являться самым ранним нейроанатомическим маркером, предвещающим развитие FXTAS

• генерализованная атрофия головного мозга и мозжечка

  • также может встречаться у бессимптомных носителей премутации

  • объем ствола головного мозга оказывается значительно меньше у бессимптомных носителей премутации, чем у здоровых лиц контрольной группы

• диффузионно-тензорная МРТ (DTI)

  • выраженное снижение фракционной анизотропии в средних и верхних ножках мозжечка, ножках мозга, своде и терминальной полоске у мужчин-носителей премутации с FXTAS

  • показатели аксиальной и радиальной диффузии в средних ножках мозжечка и ножках мозга повышены у бессимптомных носителей премутации при отсутствии изменений фракционной анизотропии

Лечение и прогноз

Скорость прогрессирования FXTAS вариабельна, а продолжительность жизни составляет от 5 до 25 лет после появления первых симптомов. Наличие признака MCP у пациентов с FXTAS коррелирует с более выраженным когнитивным дефицитом и длительным анамнезом заболевания. Патогенетических методов лечения FXTAS не существует.

Дифференциальный диагноз

При симптоме MCP следует учитывать:

• мультисистемная атрофия мозжечкового типа (MSA-C)

• рецессивная атаксия

• приобретенная гепатоцеребральная дегенерация

При гиперинтенсивности на T2 в валике мозолистого тела следует учитывать:

• инсульт