Церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CARASIL)

Церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CARASIL) — это системное генетическое заболевание, поражающее мелкие сосуды головного мозга, позвоночник и волосяные фолликулы.

CARASIL относится к болезням мелких церебральных сосудов, ассоциированным с геном HTRA1, и, таким образом, тесно связана с гетерозиготной болезнью мелких церебральных сосудов, ассоциированной с HTRA1, но отличается от неё.

Терминология

Её не следует путать с её аутосомно-доминантным аналогом — CADASIL. Наследственные заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных генетических нарушений, и CARASIL не является исключением из этого общего правила.

Эпидемиология

CARASIL — очень редкое заболевание: описано около 50 клинических случаев, преимущественно в странах Азии, хотя также сообщалось о случаях в европейской семье.

Истинная распространенность неизвестна, и CARASIL, вероятно, недостаточно диагностируется, поскольку гаплотип основателя не был идентифицирован, а выявленные европейские носители заболевания подтверждают гипотезу о более широкой распространенности.

Клиническая картина

Как правило, заболевание манифестирует в молодом возрасте (в возрасте 20–30 лет) со следующими признаками:

• ранняя алопеция (уже в подростковом возрасте; наиболее частый начальный симптом)

• рецидивирующие эпизоды, подобные ишемическому инсульту (обычно на 3-м десятилетии жизни), с постепенно прогрессирующей сосудистой деменцией

• нередко симптоматическая эпилепсия (вследствие инфарктов)

• рецидивирующая выраженная боль в пояснице и деформирующий спондилез (встречаются примерно у 80% пациентов, преимущественно с ранним началом)

Патология

Макроскопическая картина

Выявляются церебральные артериосклеротические изменения, наиболее выраженные в белом веществе и базальных ганглиях.

Микроскопическая картина

Выраженный артериосклероз наблюдается преимущественно в мелких пенетрирующих артериях. Дифференцировать заболевание от других нозологий помогают отсутствие отложения амилоида и характерных для CADASIL гранулярных изменений.

Экстраневральные изменения менее выражены, и хотя они затрагивают кожу, биопсия кожи не помогает в установлении диагноза.

Генетика

CARASIL — это, после CADASIL, вторая известная генетическая форма ишемического заболевания ЦНС, вызванного негипертензивной микроангиопатией, для которой был идентифицирован причинный генный дефект.

Гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации в гене HTRA1 на хромосоме 10q (10q25.3-q26.2) ответственны за развитие CARASIL. Он кодирует убиквитарный фермент HTRA1, который регулирует передачу сигналов белками семейства трансформирующего ростового фактора-бета (TGF-β), жизненно важного для множества ключевых клеточных функций, включая ангиогенез. Предполагается ключевая роль TGF-β в патогенезе CARASIL, однако она остается не до конца выясненной.

Рентгенологические признаки

Проявления со стороны ЦНС

КТ

• диффузный гомогенный лейкоареоз

МРТ

• диффузная лейкоэнцефалопатия

• множественные лакунарные инфаркты в глубоких ядрах, чаще всего в:

  • базальных ганглиях

  • таламусе

• высокий T2-сигнал, соединяющий средние ножки мозжечка через мост; симптом дуги

• могут определяться церебральные микрокровоизлияния

Костно-мышечные проявления

Изменения могут выявляться на обзорных рентгенограммах, КТ или МРТ и включают:

• деформирующий спондилез с сужением межпозвонкового пространства или без него с локализацией в шейном и/или грудопоясничном отделе позвоночника

  • типичная локализация — верхнепоясничный отдел (что несколько противоречит спорадическому спондилезу)

  • кифоз

• остеоартрит локтевого или коленного сустава

Лечение и прогноз

Поскольку этиотропная терапия отсутствует, лечение направлено на профилактику ишемических инсультов. Примечательно, что терапия известными антиагрегантами и антикоагулянтами не имеет достаточной доказательной базы.

Другой целью ведения пациентов является предотвращение развития симптомов деменции. Медико-генетическое консультирование также является важной частью первичной медицинской помощи.

История и этимология

Заболевание было впервые описано японским врачом S Nemoto в 1960 году, изначально в рамках спектра болезни Бинсвангера. В 1976 году Nemoto совместно с S Maeda и соавт. опубликовал основополагающую серию клинических случаев. В знак признания их вклада данное заболевание иногда называют болезнью Немото или синдромом Маэды.

Дифференциальный диагноз

• гетерозиготная HTRA1-ассоциированная церебральная микроангиопатия

• CADASIL

  • дебют симптомов при CARASIL происходит на 10–15 лет раньше

  • мигрень и депрессия не характерны для CARASIL

  • ранние изменения белого вещества при CARASIL являются однородными, а не точечными, как при CADASIL

• болезнь мелких сосудов головного мозга, ассоциированная с геном COL4A1

• артериопатия, ассоциированная с катепсином A, с инсультами и лейкоэнцефалопатией (CARASAL)

• другие болезни мелких сосудов головного мозга (церебральные микроангиопатии / SVD)

• первичный ангиит ЦНС

• прогрессирующий рассеянный склероз 

  • поражение субкортикальных U-волокон менее выражено при CARASIL