Дефицит альфа-1-антитрипсина

Дефицит альфа-1-антитрипсина (AAT) — аутосомно-кодоминантное генетическое заболевание, повышающее риск развития заболеваний органов дыхания и печени.

Эпидемиология

Расчетная распространенность составляет 1 на ~2000 (диапазон 2000–4000) человек европейского происхождения, и это заболевание считается наиболее распространенной генетической мутацией среди европеоидного населения. Сообщается, что оно редко встречается у лиц азиатского происхождения ^ref. Примерно у 90% лиц с тяжелым дефицитом AAT диагноз остается неустановленным.

Клиническая картина

Классической клинической картиной дефицита AAT является одышка на 4–5-м десятилетиях жизни.

Патология

Этиология

AAT — это белок, который предотвращает разрушение нормальных тканей хозяина такими ферментами, как эластаза. В основном (90%) он секретируется гепатоцитами в системный кровоток.

Белок альфа-1-антитрипсин ингибирует нейтрофильную эластазу. У пациентов с выраженным дефицитом нейтрофильная эластаза действует беспрепятственно, что приводит к повреждению нижних дыхательных путей. Это повреждение локализуется преимущественно в базальных отделах из-за гравитационного распределения легочного кровотока.

Накопление измененного альфа-1-антитрипсина в гепатоцитах провоцирует воспалительную реакцию и хроническое заболевание печени.

Маркеры

• альфа-1-антитрипсин

  • ≥1.1 г/л: норма (при отсутствии острой воспалительной реакции)

  • <1.1 г/л: расценивается как дефицит; указывает на генотип, связанный с повышенным риском заболевания

  • <0.57 г/л: тяжелый дефицит с высоким риском заболевания

• C-реактивный белок (СРБ)

  • ААТ является белком острой фазы, уровень которого повышается в 2-3 раза во время острой воспалительной реакции, что может маскировать дефицит ААТ от умеренной до тяжелой степени

  • если CRP > 8 mg/L и AAT ≥1.1 g/L, рекомендуется повторное тестирование после нормализации уровня CRP или проведение генотипирования

Генетика

Более 90% белка альфа-1-антитрипсина синтезируется в гепатоцитах за счёт кодоминантной экспрессии гена SERPINA1 на 14-й хромосоме. Наиболее распространённые аллели этого гена обозначаются M, Z или S с префиксом Pi (от англ. protease inhibitor — ингибитор протеазы).

Нормальные аллели дикого типа обозначаются как Pi*M. Идентифицировано более 120 аномальных аллелей, среди которых наиболее распространены Pi*S (5–10%) и Pi*Z (1–3%).

К наиболее распространённым клинически значимым генотипам относятся:

• гомозиготный генотип

  • PiMM: здоровые лица

  • PiSS: дефицит AAT средней или тяжёлой степени

  • PiZZ: тяжёлый дефицит AAT с высоким риском развития эмфиземы

• гетерозиготный генотип

  • PiMS: клинически малозначим или не имеет клинического значения

  • PiMZ: лёгкий дефицит AAT; существует определённый риск развития заболеваний лёгких и печени при наличии сопутствующих факторов риска

  • PiSZ: дефицит ААТ от умеренной до тяжелой степени

Ассоциированные состояния

С дефицитом ААТ ассоциирован ряд состояний:

• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ): до 2% пациентов с ХОБЛ имеют тяжелый дефицит ААТ

• трудно поддающаяся лечению бронхиальная астма

• бронхоэктазы

• заболевания печени, например цирроз печени

• панникулит

• васкулит

• аневризмы, включая интракраниальные аневризмы

• панкреатит ^ref

Рентгенологические признаки

Торакальные проявления

Обзорная рентгенография и КТ

• панлобулярная эмфизема

  • традиционно считалось, что паттерн эмфиземы является панлобулярным, хотя исследования также указывают на вариабельный характер эмфиземы

  • преобладание в базальных отделах, в отличие от центрилобулярной эмфиземы, для которой характерно преобладание в верхушках; у курящих эти два состояния могут сочетаться

  • эмфизема может развиваться в 75-85% случаев

• бронхоэктазы: до 40% 

• явное формирование булл: неспецифический признак

• утолщение стенок бронхов: неспецифический признак

• гепатопульмональный синдром

Радионуклидная диагностика

Снижение перфузии и вентиляции в нижних отделах при вентиляционно-перфузионном исследовании (V/Q).

Абдоминальные проявления

Печеночные проявления этого заболевания соответствуют признакам цирроза.

Лечение и прогноз

Эмфизема и цирроз обычно считаются наиболее частыми причинами смерти.

Выживаемость существенно хуже у курильщиков, продолжительность жизни которых сокращается на 20 лет по сравнению с некурящими. Согласно одному из исследований, общая медиана продолжительности жизни составила ~55 лет.

Заместительная терапия альфа-1-антитрипсином, чаще всего в виде еженедельных внутривенных инфузий альфа-1-антитрипсина, выделенного из плазмы человека, применяется в ряде случаев для частичной коррекции биохимического дефекта.

Хотя рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования подтвердили замедление снижения плотности легочной ткани у пациентов, получающих аугментационную терапию, ее эффективность в снижении смертности остается неопределенной. Другие подходы к ведению пациентов включают отказ от курения и устранение иных факторов риска цирроза печени.

Трансплантация легких и печени, как правило, применяется только у пациентов с терминальной стадией заболевания.

Осложнения

• цирроз печени с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы

• хотя носители дефектного гена обычно бессимптомны и не имеют значимых легочных или печеночных осложнений, риск развития рака легкого у них повышен на 70–100%

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз зависит от поражённого органа:

• при торакальных проявлениях: см. дифференциальный диагноз при панлобулярной эмфиземе

  • практически идентичная радиологическая картина наблюдается при риталиновом лёгком

• при печёночных проявлениях: см. дифференциальный диагноз при циррозе