Наследственная геморрагическая телеангиэктазия

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT), также известная как синдром Ослера — Вебера — Рандю, представляет собой редкое наследственное заболевание, характеризующееся аномальным формированием кровеносных сосудов в коже, слизистых оболочках и внутренних органах, включая лёгкие, печень и центральную нервную систему.

Эпидемиология

Расчётная распространённость HHT составляет 1:5000 человек, при этом в некоторых исследованиях предполагается более высокая распространённость — 2,1–11,9:5000 человек. Существует широкая географическая вариабельность с гораздо более высокой частотой в определённых регионах, например 1:1300 на Антильских островах.

Диагностика

Клинические диагностические критерии Кюрасао (Curaçao) включают следующее:

• рецидивирующие спонтанные носовые кровотечения

• множественные кожно-слизистые телеангиэктазии

  • характерные локализации: полость рта, губы, пальцы и нос

• висцеральные артериовенозные мальформации (АВМ)

  • включая: телеангиэктазии ЖКТ, артериовенозные мальформации лёгких, артериовенозные мальформации печени, церебральные артериовенозные мальформации, спинальные артериовенозные мальформации

• родственник первой степени родства с HHT

Диагностическая уверенность стратифицируется следующим образом:

• определённая: при соответствии 3–4 критериям

• вероятная: при соответствии 2 критериям

• маловероятная: при соответствии 0–1 критерию

Клиническая картина

Хотя заболевание характеризуется широким клиническим спектром, классическая клиническая триада включает носовые кровотечения, множественные телеангиэктазии и отягощённый семейный анамнез. Осложнения обычно возникают вследствие кровоизлияния, шунтирования или их сочетания. Важно отметить, что у пациентов также повышен риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Патология

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия — аутосомно-доминантное заболевание с вариабельной пенетрантностью. Мутации в различных генах могут приводить к развитию наследственной геморрагической телеангиэктазии. Мутации de novo встречаются редко, и практически у всех пациентов есть поражённый родственник первой степени родства. К потенциально вовлечённым генам относятся:

• ENG: НГТ 1-го типа, наиболее частая мутация

• ACVRL1: НГТ 2-го типа

• SMAD4: ассоциирован с ювенильным полипозом

• GDF 2

Эти мутации приводят к мультиорганной сосудистой дисплазии, характеризующейся множественными артериовенозными мальформациями (АВМ), в которых отсутствует промежуточная капиллярная сеть. Особенно часто встречаются телеангиэктазии (мелкие поверхностные АВМ).

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия может поражать множество систем органов. Спектр проявлений включает:

• поражение носа: 90%

  • телеангиэктазии слизистой оболочки носовой полости

  • осложнения: рецидивирующие носовые кровотечения

• кожа и слизистые оболочки: 90%

  • телеангиэктазии кожи, полости рта, конъюнктивы

  • осложнения: рецидивирующие кровотечения

• печень: 71-79%

  • симптоматическое поражение печени при наследственной геморрагической телеангиэктазии встречается редко, но имеет место; его разделяют на три отдельных клинических подтипа и считают следствием преобладающего типа внутрипеченочного шунтирования

  • сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом

  • как правило, артериовенозные или портовенозные шунты

  • портальная гипертензия

    • увеличение притока в воротную систему (артериопортальный шунт)

    • анатомические аномалии печени, приводящие к повышению внутрипеченочного сопротивления

  • билиарная патология

    • сброс крови в обход перибилиарного сплетения (артериовенозное или артериопортальное шунтирование)

    • выраженное артериовенозное шунтирование приводит к билиарному некрозу и желчеистечению

    • осложнения: гепатомегалия, боль в правом верхнем квадранте живота, сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом, портальная гипертензия, абдоминальная ишемия вследствие синдрома обкрадывания

• желудочно-кишечный тракт: 20-40%

  • артериовенозные мальформации или ангиодисплазии в желудке, тонкой и/или толстой кишке

  • осложнения: рецидивирующее желудочно-кишечное кровотечение, железодефицитная анемия

• поражение легких: 20%

  • легочные артериовенозные мальформации (АВМ)

    • у 36% пациентов с солитарной АВМ легкого имеется наследственная геморрагическая телеангиэктазия

    • у 51-88% пациентов с множественными АВМ легких имеется наследственная геморрагическая телеангиэктазия

    • осложнения

      • легочное кровоизлияние, гемоторакс, кровохарканье (реже)

      • осложнения шунтирования (встречаются чаще): парадоксальная эмболия (вследствие сброса крови справа налево, например, ишемический инсульт), септическая эмболия (например, абсцесс головного мозга), гипоксемия, сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом

• центральная нервная система: 5-10%

  • артериовенозные мальформации головного мозга, спинальные артериовенозные мальформации или церебральные аневризмы

  • осложнения: головная боль, судорожные приступы, очаговый неврологический дефицит, внутримозговое кровоизлияние

  • одна треть церебральных осложнений при наследственной геморрагической телеангиэктазии обусловлена церебральными артериовенозными мальформациями или аневризмами, а две трети — парадоксальной эмболией из легочных артериовенозных мальформаций

  • повышенная частота выявления капиллярных телеангиэктазий и аномалий развития вен

Хотя кровотечения вследствие сосудистой дисплазии более известны, пациенты с наследственной геморрагической телеангиэктазией парадоксальным образом также имеют повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) из-за повышенного уровня фактора VIII и фактора фон Виллебранда.

Рентгенологические признаки

• лёгкие

  • рентгенография органов грудной клетки: чётко очерченное объёмное образование (может быть дольчатым) с расширенной дренирующей веной

  • КТ: чётко очерченное сосудистое объёмное образование с накоплением контраста в питающей артерии и дренирующей вене

  • контрастная эхокардиография

    • наличие пузырьков контрастного вещества в левом предсердии подтверждает наличие шунта; характерно, что это происходит с задержкой (через несколько сердечных циклов), что указывает на легочный шунт, а не на внутрисердечный шунт

• ЦНС

  • МР: артериовенозные мальформации головного мозга и мозжечка, обычно поверхностной локализации

• желудочно-кишечный тракт

  • КТ/КТА

  • традиционная ангиография

  • эндоскопия

  • капсульная эндоскопия

  • радионуклидное исследование при активном кровотечении из ЖКТ

• печень

  • КТ/КТА

  • МРТ

  • традиционная ангиография

  • ультразвуковое исследование

Лечение и прогноз

• полость носа

  • острое носовое кровотечение: тампонада, прямое прижатие, инфузионная терапия

  • профилактика:

    • консервативная: увлажнение, кунжутное масло / масло герани

    • медикаментозная: бевацизумаб, помалидомид

    • хирургическая: коагуляция, коблация, септодермопластика

• лёгкие

  • эмболизация

    • реканализация происходит вплоть до 20% случаев после эмболизации

  • хирургическая резекция

• ЦНС

  • эмболизация

  • хирургическая резекция

  • стереотаксическая радиохирургия

• желудочно-кишечный тракт

  • эмболизация

  • хирургическая резекция

  • эндоскопическая абляция / электрокоагуляция

• печень

  • эмболизация

  • хирургическая резекция

  • трансплантация печени

• венозная тромбоэмболия

  • антикоагулянтная терапия с тщательной оценкой риска кровотечений

Прогноз

• у большинства пациентов продолжительность жизни нормальная

• у пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией отмечается двукратное увеличение смертности: обычно от инсульта, абсцесса головного мозга или массивного кровотечения