Болезнь исчезающего белого вещества

Болезнь исчезающего белого вещества (VWM), также известная как детская атаксия с центральной гипомиелинизацией (CACH), представляет собой редкую генетическую лейкоэнцефалопатию, обусловленную мутациями субъединиц гена EIF2B и обычно проявляющуюся обширным поражением белого вещества с кавитарными изменениями.

Эпидемиология

Болезнь исчезающего белого вещества встречается редко, с расчетной заболеваемостью 1 на 100 000. Большинство клинических случаев встречается у пациентов детского возраста, при этом типичен дебют в раннем детском или подростковом возрасте. Однако также описана форма с дебютом во взрослом возрасте. Более ранний возраст манифестации ассоциирован с более тяжелым фенотипом заболевания.

Диагностика

Диагноз традиционно устанавливается на основании клинической картины и данных МРТ, хотя генетическое тестирование приобретает все большее значение.

Были предложены диагностические критерии (1997), однако они были сформулированы до открытия генетической основы заболевания, и поэтому их практическая ценность в настоящее время ограничена:

1. психомоторное развитие изначально нормальное или близкое к нормальному

2. манифестация неврологических нарушений носит эпизодический характер с хроническим прогрессирующим течением и возникает в детском возрасте

3. неврологические признаки обычно включают:

   • мозжечковую атаксию

   • спастичность

   • атрофию зрительных нервов (не всегда)

   • эпилепсию (не всегда)

   • непропорционально выраженное нарушение двигательных функций

4. при визуализации (МРТ) интенсивность сигнала от белого вещества полушарий большого мозга билатерально и симметрично сопоставима с ЦСЖ

Для постановки диагноза должны быть выявлены все четыре критерия.

Клиническая картина

Как следует из диагностических критериев, после периода нормального психомоторного развития клиническая картина характеризуется прогрессирующим неврологическим ухудшением, часто со ступенеобразными подострыми эпизодами более быстрого угасания функций. Эти эпизоды могут провоцироваться физиологическими стрессорами, такими как лихорадочные заболевания, черепно-мозговые травмы или хирургические вмешательства, что приводит к дальнейшему нарастанию неврологического дефицита при неполном восстановлении. У пациентов женского пола также может наблюдаться сопутствующая недостаточность яичников и остеопороз.

Патология

Генетика

Болезнь исчезающего белого вещества вызывается мутациями в любом из генов EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4 или EIF2B5 (наиболее часто), кодирующих пять субъединиц эукариотического фактора инициации трансляции 2B (eIF2B); каждый из них имеет собственный хромосомный локус. Снижение активности eIF2B приводит к нарушению интегративного стрессорного ответа, что объясняет, почему состояние пациентов эпизодически ухудшается на фоне физиологического стресса.

Микроскопическая картина

Гистологически выявляются следующие изменения:

• разрежение белого вещества (более выраженное в глубоких отделах белого вещества)

• микрокистозные изменения в перивентрикулярном белом веществе

• спонгиоформные изменения в дугообразных волокнах и мозолистом теле

• гибель нейронов отсутствует

Рентгенологические признаки

МРТ

МРТ является методом выбора для оценки возможных случаев болезни исчезающего белого вещества и других заболеваний белого вещества. Точная МР-картина зависит от возраста пациента.

Классически, как наблюдается при болезни исчезающего белого вещества с ювенильным началом (возраст 4–18 лет), отмечается диффузное поражение белого вещества полушарий головного мозга с гиперинтенсивным сигналом на T2/FLAIR, распространяющимся от перивентрикулярного белого вещества до субкортикальных дугообразных волокон. Со временем происходит разрежение и кистозный распад («исчезновение») белого вещества с его замещением жидкостью с интенсивностью сигнала, близкой к ЦСЖ (т. е. сигнал от неё подавляется на FLAIR), с наличием внутри гиперинтенсивных радиальных тяжей периваскулярной ткани. Несмотря на кистозный распад, этот процесс в белом веществе носит диффузный характер, без формирования чётко очерченных кист.

В других возрастных группах картина может отличаться:

• взрослые (возраст >18 лет): определяются диффузные гиперинтенсивные изменения белого вещества головного мозга (включая поражение внутреннего края мозолистого тела), однако его разрежение и кистозный распад выражены слабо или отсутствуют, при этом чаще наблюдается атрофия белого вещества

• ранний детский возраст (возраст 1-4 года): вначале может присутствовать отёк белого вещества головного мозга до развития более классических изменений, протекающих, однако, более быстро и деструктивно; может наблюдаться макроцефалия

• младенческий возраст (возраст <1 года): вначале может присутствовать отёк белого вещества головного мозга перед возникновением быстрой деструкции белого вещества, архитектоника извилин может быть незрелой, может сопутствовать понтоцеребеллярная гипоплазия, может наблюдаться макроцефалия

Во время острых эпизодов неврологического ухудшения может выявляться дополнительный патологический гиперинтенсивный сигнал на T2/FLAIR от глубоких структур серого вещества (например, таламусов, базальных ганглиев) и ствола головного мозга. Эти изменения могут уменьшаться или полностью разрешаться, если пациент переживает данный эпизод.

МР-спектроскопия информативна. В пораженном белом веществе сохраняются только пики лактата и глюкозы. В интактном сером веществе спектр близок к норме с небольшими пиками глюкозы и лактата.

Лечение и прогноз

Заболевание носит прогрессирующий характер, при этом каждый эпизод способствует дальнейшему нарастанию инвалидизации. Поэтому важно избегать провоцирующих факторов и своевременно купировать такие эпизоды. Рекомендации включают:

• избегание триггеров приступов путем вакцинации, ношения защитных головных уборов/шлемов (например, при езде на велосипеде или занятиях спортом) и исключения некоторых лекарственных препаратов (например, севофлурана)

• раннее лечение любых лихорадочных состояний (например, с применением антипиретиков, антибиотиков и др.)

• эпилепсия также требует контроля с помощью противосудорожных препаратов

Болезнь-модифицирующей терапии не существует, и преждевременный летальный исход обычно наступает в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет (в диапазоне от нескольких месяцев до 14 лет).

Дифференциальный диагноз

При выявлении подозрительного клинического случая рентгенолог редко имеет значительный личный опыт работы с данным заболеванием, в связи с чем необходимо проводить дифференциальный диагноз, включающий:

• другие лейкодистрофии, особенно болезнь Александра

  • ухудшение состояния не является эпизодическим

  • у пациентов обычно наблюдается макроцефалия

  • белое вещество поражается по лобно-затылочному градиенту

  • гистология: определяются волокна Розенталя

• первичные митохондриальные заболевания

  • кистозные изменения обычно четко отграничены

  • ограничение диффузии и накопление контраста встречаются чаще

  • МР-спектроскопия часто выявляет выраженный пик лактата