Синдром Бёрта — Хогга — Дюбе

Синдром Бёрта — Хогга — Дюбе (BHDS), также известный как синдром, ассоциированный с геном фолликулина, — это мультисистемное заболевание, характеризующееся:

• кожными проявлениями, как правило, фиброфолликуломами

• множественными кистами лёгких и спонтанными пневмотораксами

• повышенным риском опухолей почек в некоторых семьях, преимущественно хромофобных онкоцитом и хромофобных карцином

Эпидемиология

Синдром Бёрта — Хогга — Дюбе встречается редко, но, вероятно, недостаточно диагностируется. Он может быть выявлен случайно при КТ, дерматологическом осмотре или после спонтанного пневмоторакса. Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой, так как заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Может отмечаться семейный анамнез пневмоторакса.

Диагностика

Диагноз BHDS устанавливается при выявлении одного большого или двух малых критериев.

Большой критерий:

• пять возникших во взрослом возрасте фиброфолликулом

• патогенная герминальная мутация гена FLCN

Малые критерии:

• типичные кисты легких без другой установленной причины

• мультифокальный/билатеральный рак почки в возрасте до 50 лет

• рак почки смешанного хромофобного и онкоцитарного гистологического типа

• родственник первой степени родства с синдромом Берта-Хога-Дюбе

Клиническая картина

• поражения кожи

  • развиваются примерно у 80% пациентов, манифестируют на третьем и четвертом десятилетиях жизни и со временем прогрессируют

  • характерными изменениями являются фиброфолликуломы, типично располагающиеся в средней зоне лица

  • другие кожные изменения включают триходискомы и акрохордоны (мягкие фибромы кожи)

• рак почки

  • семикратное увеличение риска злокачественного новообразования

  • нетипичные гистологические формы рака почки должны побуждать к поиску других признаков синдрома Берта-Хога-Дюбе, чаще всего хромофобных онкоцитом и/или хромофобных карцином

    • хромофобные онкоцитомы (50%), хромофобный почечно-клеточный рак (34%), светлоклеточный почечно-клеточный рак (9%), онкоцитомы (5%), папиллярный почечно-клеточный рак (2%)

  • опухоли часто двусторонние, мультифокальные и медленно растущие

• кисты лёгких

  • развиваются в молодом или среднем взрослом возрасте, предшествуя раку почки

  • за исключением 50-кратного увеличения риска развития пневмоторакса, обычно протекают бессимптомно

  • при клинических проявлениях пневмоторакс может быть рецидивирующим и даже двусторонним; риск возрастает с увеличением объёма кист и при перепадах объёма воздуха, связанных с такими активностями, как авиаперелёты и дайвинг

Патология

Считается, что фолликулин представляет собой белок-супрессор опухолей, который может влиять на протеолитические ферменты (металлопротеиназы), приводя к разрушению легочного матрикса, деструкции ткани и формированию кист. Однако точная функция фолликулина остается неизвестной.

Генетика

Делеция в гене фолликулина (FLCN) (17p11.2) с аутосомно-доминантным типом наследования. По меньшей мере 142 уникальные мутации ДНК гена FLCN связаны с патогенезом синдрома Бёрта — Хогга — Дюбе, что объясняет вариабельность клинических проявлений в различных семьях.

Рентгенологические признаки

КТ

Кисты в легких обычно развиваются в молодом возрасте и имеют следующие характеристики:

• множественные, двусторонние, с преимущественным поражением нижних отделов

• преимущественно субплевральная локализация, включая парамедиастинальное и перифиссуральное расположение

• прилежат к междольковым перегородкам, артериям и венам

• тонкостенные, вариабельного размера, округлой или вытянутой формы, иногда дольчатые или с множественными перегородками

• кисты, прилежащие к плевре, могут иметь относительно узкое плевральное основание

• разрыв кисты может приводить к пневмотораксу, пневмомедиастинуму или пневмоперикарду 

Лечение и прогноз

Общие рекомендации включают:

• генетическое тестирование и консультирование

• скрининг членов семьи 

• отказ от курения

В отношении рака почки:

• динамическое наблюдение по поводу рака почки, первоначально с помощью МРТ, с последующим выполнением МРТ или КТ каждые 1–3 года.

• прогноз при раке почки зависит от гистологического типа

В отношении пневмоторакса и патологии лёгких:

• после единичного эпизода пневмоторакса рекомендуется ранний ипсилатеральный VATS плевродез

• контралатеральный плевродез обычно не требуется

История и этимология

Назван в честь канадских врачей Arthur R Birt (дерматолога), Georgina R Hogg (патологоанатома) и William James Dubé (терапевта), которые опубликовали свои данные в 1978 году.

Дифференциальный диагноз

Другие причины кистозного поражения легких или очаговых зон гиперпросветления:

• лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ)

  • диффузное распределение, т. е. отсутствие интактных зон

  • отсутствие субплевральных кист вдоль междолевых щелей

  • мутации генов TSC в основе заболевания встречаются как при туберозном склерозе, так и при спорадическом ЛАМ (кисты развиваются у женщин детородного возраста)

  • ангиомиолипомы почек или другие проявления, ассоциированные с ЛАМ

• гистиоцитоз легких из клеток Лангерганса

  • преимущественное поражение верхних отделов и бронхоцентрические узлы с полостями деструкции, ветвящиеся кисты или кисты неправильной формы

  • интактные реберно-диафрагмальные и реберно-медиастинальные синусы

  • обычно заболевание молодых курящих взрослых, особенно мужчин

• Болезнь Шегрена

  • периваскулярные кисты, содержащие мягкотканные тяжи или сосуды

  • затемнение по типу матового стекла

  • консолидация

  • затемнения по типу дерева в почках

  • лимфома

• болезнь депозитов легких цепей

  • периваскулярные кисты, идентичные таковым при болезни Шегрена

  • узлы и лимфаденопатия

  • пациенты пожилого возраста с дискразией плазматических клеток (например, множественной миеломой) и почечной недостаточностью

• десквамативную интерстициальную пневмонию, пневматоцеле, кистозные метастазы в лёгкие, дефицит альфа-1-антитрипсина, наследственные заболевания соединительной ткани, такие как синдром Марфана, и нейрофиброматоз 1-го типа реже путают с синдромом Бёрта — Хога — Дюбе

Практические рекомендации

• MinIP лёгких помогает визуализировать кисты лёгких и оценить их распределение: такие реконструкции более чувствительны, чем MPR, и особенно полезны при скрининге молодых взрослых, у которых мелкие кисты бывает трудно обнаружить

• программное обеспечение для количественной КТ-оценки «эмфиземы» для измерения общего объема кист, их распределения и динамического наблюдения

См. также

• наследственные синдромы рака почки