Болезнь кленового сиропа

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (MSUD) — очень редкое метаболическое нарушение. Это врождённое нарушение обмена аминокислот, которое классически поражает ткань головного мозга, приводя к инвалидизации или летальному исходу при отсутствии лечения.

Эпидемиология

MSUD — очень редкое заболевание в общей популяции, встречающееся с частотой 1 на 185 000 новорождённых, но значительно чаще выявляется в определённых группах с высокой частотой близкородственных браков, достигая 1 на 380 рождений среди североамериканских меннонитов.

Клиническая картина

Клинический профиль и подтипы

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа разделяют на пять клинических вариантов, различающихся по возрасту манифестации и ответу метаболического дефекта на высокие дозы тиамина:

• классический

• промежуточный

• интермиттирующий

• тиамин-чувствительный

• изолированный дефицит E3

Хотя патогенные варианты в генах, кодирующих любую из четырех субъединиц BCKD (E1α, E1β, E2, E3), могут лежать в основе классического, промежуточного или интермиттирующего фенотипов, остаточная активность фермента выше при двух последних вариантах, поэтому их проявления, как правило, протекают легче. Классическая форма — чаще всего связанная с мутациями в BCKDHB — является наиболее распространенной и вызывает наиболее обширное поражение центральной нервной системы.

Новорожденные с классическим вариантом при рождении выглядят здоровыми, однако после бессимптомного периода продолжительностью приблизительно 4–7 дней у них появляются трудности при вскармливании, рвота, задержка развития и нарастающая вялость, предвещающие метаболическую декомпенсацию. Во время этих кризов накопление изолейцина придает моче характерный запах жженого сахара («кленового сиропа»), хотя в первые дни жизни этот запах может быть слабо выражен.

Патология

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа обусловлена мутациями в любом из компонентов митохондриального комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью.

Современные данные указывают на три взаимосвязанных механизма, которые, вероятно, лежат в основе нейротоксичности заболевания:

1. Избыток аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) нарушает синтез нейромедиаторов и ограничивает рост нейронов.

2. Повышенный уровень BCAA конкурирует с другими незаменимыми аминокислотами при прохождении через гематоэнцефалический барьер.

3. Накопление кетокислот с разветвленной цепью нарушает цикл Кребса, провоцируя церебральную энергетическую недостаточность, которая проявляется отёком и нарушением миелинизации.

Генетика

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и в его развитии задействованы различные гены. Дегидрогеназный комплекс α-кетокислот с разветвленной цепью (BCKD) состоит из четырех ферментативных субъединиц — E1α, E1β, E2 и E3. Каждая кодируется отдельным геном на отдельной хромосоме: BCKDHA на 19-й хромосоме кодирует E1α; BCKDHB на 6-й хромосоме кодирует E1β; DBT на 1-й хромосоме кодирует E2; и DLD на 7-й хромосоме кодирует E3. Хотя патогенные варианты в этих генах в значительной степени определяют клиническую картину болезни кленового сиропа (MSUD), они не объясняют полностью ее вариабельность.

Серология

Отмечается повышение концентрации в плазме аминокислот с разветвленной цепью (лейцина, изолейцина и валина), аллоизолейцина и альфа-кетокислот.

Рентгенологические признаки

МРТ

МРТ головного мозга может выявлять характерную картину отёка, наблюдаемую при MSUD. При MSUD могут определяться две формы отёка:

• интрамиелиновый отёк: предположительно обусловлен расщеплением миелина вследствие накопления кетокислот с разветвленной цепью и молекул воды между слоями миелина

• вазогенный отёк: обычно возникает вследствие нарушения целостности гематоэнцефалического барьера во время острого метаболического криза или декомпенсации

Характеристики сигнала

• T1: низкая интенсивность сигнала (гипоинтенсивный)

  • преимущественно в белом веществе мозжечка, ножках мозга, дорсальных отделах ствола мозга, заднем бедре внутренней капсулы, таламусах, бледных шарах и перироландовом белом веществе полушарий большого мозга

• T2: высокая интенсивность сигнала

  • в локализациях, описанных выше

• DWI: задние бедра внутренних капсул, зрительная лучистость и кортикоспинальные тракты в полушариях большого мозга демонстрируют высокий диффузионный сигнал

• МР-спектроскопия: одновксельная протонная МР-спектроскопия может выявлять наличие аминокислот с разветвленной цепью и альфа-кетокислот с разветвленной цепью с резонансным пиком при 0,9-1,0 ppm, особенно во время метаболического криза

Лечение и прогноз

Тактика ведения включает соблюдение диеты, такое как пожизненное ограничение потребления продуктов с аминокислотами с разветвленной цепью (особенно лейцином), и раннее купирование метаболической декомпенсации с помощью таких средств, как внутривенное введение глюкозы.