Первичная медиастинальная крупноклеточная B-клеточная лимфома

Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома — это отдельная нозологическая единица, выделенная в классификации лимфом ВОЗ, которая характеризуется особыми биологическими свойствами, клинической картиной и терапевтическими подходами по сравнению с другими крупноклеточными В-клеточными лимфомами.

Эпидемиология

PMBCL составляет приблизительно 5–6% всех крупноклеточных В-клеточных лимфом и обычно поражает лиц молодого возраста с преобладанием женщин (соотношение 3:2) и медианным возрастом около 30–39 лет. (С другой стороны, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома без дополнительного уточнения составляет более 80% случаев и обычно встречается у пожилых людей с преобладанием мужчин и диссеминированным нодальным или экстранодальным поражением).

Клиническая картина

PMBCL практически всегда проявляется быстрорастущим массивным объёмным образованием в переднем средостении, часто с местной инвазией и компрессионными симптомами, такими как стеноз дыхательных путей, тампонада сердца или синдром ВПВ (который выявляется вплоть до 35% случаев).

B-симптомы (лихорадка, ночная потливость, потеря веса) присутствуют менее чем в 20% случаев и могут указывать на более агрессивное течение заболевания.

Патоморфология

PMBCL происходит из медуллярных B-клеток тимуса, аналогично классической лимфоме Ходжкина, и обычно характеризуется:

• диффузной пролиферацией атипичных B-клеток среднего и крупного размера, часто с компартментализирующим склерозом или фиброзом, разделяющим опухоль на узлы или тяжи

• опухолевыми клетками со светлой или эозинофильной цитоплазмой и везикулярными ядрами

• диагностическим перекрытием с нодулярным склерозом классической лимфомы Ходжкина (частые клетки Ходжкина и Рид — Березовского — Штернберга), но без выраженного воспаления, свойственного классической лимфоме Ходжкина 

• экспрессией пан-B-клеточных маркеров (CD20, CD79a, PAX5), позитивностью по CD30 (обычно умеренной и гетерогенной) и позитивностью по CD23

• частой позитивностью по MUM1/IRF4 и BCL6

• отрицательной или лишь слабоположительной реакцией на CD10, слабой или отсутствующей экспрессией поверхностных и цитоплазматических иммуноглобулинов и вариабельной экспрессией белка PU.1 и MAL

• отрицательная экспрессия CD15 и CD3 опухолевыми клетками — помогает дифференцировать ПМВКЛ от классической лимфомы Ходжкина и Т-клеточных новообразований

Генетически ПМВКЛ имеет уникальный молекулярный профиль и фенотип ускользания от иммунного ответа:

• частые амплификации (gains) в локусе 9p24 (включая JAK2, PDL1 и PDL2)

• мутации в BCL6, PIM1 и других генах, вовлеченных в сигнальные пути JAK-STAT и NF-κB

Рентгенологические признаки

ПМВКЛ проявляется в виде крупного объёмного образования преваскулярного пространства средостения. Поражение среднего и заднего средостения указывает на альтернативный диагноз — классическую диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или T-клеточную лимфому.

Обзорная рентгенография

Рентгенография органов грудной клетки демонстрирует мягкотканное объёмное образование переднего средостения и расширение средостения.

КТ

КТ органов грудной клетки обычно выявляет:

• крупное объёмное образование мягкотканной плотности (ослабления), размером 10 см и более

• масс-эффект:

  • смещение и компрессия трахеи и главных бронхов 

  • обструкция ВПВ: до 35% случаев

• кистозные участки/зоны некроза встречаются часто (~50%)

• кальцинация до лечения встречается крайне редко, но описана

• плевральный выпот/перикардиальный выпот: до трети случаев

• плевральный выпот может быть ассоциирован с неблагоприятным исходом

• может наблюдаться инвазия в грудную стенку

Лечение и прогноз

Для предотвращения жизнеугрожающих осложнений может потребоваться неотложное лечение, такое как дренирование полости перикарда и стентирование трахеи или бронхов. PMBCL излечима с помощью схем иммунохимиотерапии, чаще всего EPOCH-R (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, ритуксимаб) или R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), после чего в зависимости от ответа может проводиться лучевая терапия на область средостения.

Неблагоприятными прогностическими факторами являются:

• поздняя стадия на момент постановки диагноза (стадия III/IV по Ann Arbor), ассоциированная со значительно более короткой выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью

• прямое поражение органов грудной клетки (таких как легкие, перикард или сердце) и поддиафрагмальное распространение, которые являются маркерами экстранодального и распространенного процесса и независимо предсказывают неблагоприятный исход

• плевральный выпот и выпот в полость перикарда являются признаками агрессивной биологии опухоли с повышенным риском неэффективности лечения, рецидива и прогрессирования и указывают на необходимость более тщательного мониторинга; отношение рисков для общей выживаемости превышает 4 у пациентов, получавших R-CHOP без лучевой терапии

Эти факторы определяют стратификацию риска и выбор альтернативных схем лечения, таких как DA-EPOCH-R, с последующей лучевой терапией.

Осложнения

Большинство осложнений связано с наличием массивного объёмного образования переднего средостения и его местной инвазией:

• синдром верхней полой вены

• компрессия крупных дыхательных путей, приводящая к дыхательной недостаточности

• боль в грудной клетке или кашель вследствие вовлечения трахеи или бронхов

• плевральный и перикардиальный выпот (до одной трети случаев), который может приводить к тампонаде сердца или выраженным дыхательным нарушениям

• прямая инвазия в лёгкое, перикард и грудную стенку, а также трансдиафрагмальное распространение

• синдром лизиса опухоли может быстро развиться у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой после начала цитотоксической терапии

• редко — отдалённое поражение, свидетельствующее о распространённом процессе или рецидиве заболевания, включая поражение ЦНС

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз по рентгенограмме органов грудной клетки относительно широк и включает большинство причин объёмного образования переднего средостения.

При КТ дифференциально-диагностический ряд уже:

• другие типы лимфом, неотличимые при изолированном поражении средостения:

  • нодулярный склероз (лимфома Ходжкина) — схожая демографическая группа

  • лимфобластная лимфома — поражает детей и подростков

• опухоли тимуса:

  • тимомы — часто представляют собой бессимптомную случайную находку у людей пожилого возраста

  • рак тимуса — протекает более агрессивно, чем PMBCL, с местной инвазией, распространением опухоли и метастазами

• герминогенные опухоли средостения — чаще встречаются у мужчин; опухоли высокой степени злокачественности наблюдаются почти исключительно у мужчин и сопровождаются повышением уровня сывороточных маркеров

• метастазы в лимфатические узлы при раке лёгкого — изолированное массивное поражение переднего средостения встречается редко и наблюдается у лиц пожилого возраста