Вориконазол-индуцированный периостит

Вориконазол-индуцированный периостит схож с флюорозом и, скорее всего, обусловлен высоким содержанием фтора в препарате. Этот побочный эффект зависит от дозы и длительности лечения и быстро регрессирует после отмены препарата.

Эпидемиология

Вориконазол-индуцированный периостит преимущественно встречается у пациентов с иммунодефицитом и реципиентов трансплантатов, в частности после трансплантации лёгких, в связи с высокой частотой развития инвазивного аспергиллёза лёгких и последующей длительной профилактикой и лечением вориконазолом. У иммунокомпетентных лиц высокие дозы вориконазола применяются для лечения внутричерепных грибковых поражений.

Клиническая картина

Влияние на костную ткань зависит от дозы и продолжительности лечения, которая обычно составляет несколько месяцев, но иногда всего 6 недель. Клинические проявления включают:

• диффузную боль в костях ^1​,10

• миалгию

• флюороз зубов: белесоватые крапинки и изменение цвета зубов

• высокий уровень общей и костной щелочной фосфатазы (ALP) в сыворотке крови и высокая концентрация фторида в плазме

Патология

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия группы триазолов, содержащий различное количество фтора. Более высокая кумулятивная доза и длительность лечения ассоциированы с повышенной частотой развития периостита.

Этиология

Точная этиология неизвестна (на 2024 г.), но считается, что она связана с избытком фторида или опосредованным цитокинами усилением остеобластической активности.

Вориконазол содержит три атома фтора, а доза вориконазола 400 мг содержит 65 мг фторида. Для сравнения, содержание фторида в водопроводной воде составляет 1 мг/л; таким образом, ежедневное потребление фторида из водопроводной воды оценивается в 2–4 мг в день.

Избыток абсорбированного фторида встраивается в кристаллическую структуру костного матрикса (гидроксиапатит), образуя фторапатит. В отличие от нормального гидроксиапатита кальция, выраженное отложение фторапатита вызывает дезорганизованную остеобластическую реакцию, приводящую к периостальному утолщению или оссификации, экзостозам, остеосклерозу и снижению прочности костей, аналогично флюорозу скелета. 

Генетика

Доза вориконазола корректируется для поддержания удовлетворительной остаточной концентрации препарата в крови. У пациентов с генетическим полиморфизмом CYP2C19 метаболизм препарата происходит быстрее, в связи с чем требуются более высокие дозы ^ref.

Локализация

Типичная локализация включает ребра, кисти, плечевой пояс, кости таза, конечности и зубы.

Рентгенологические признаки

Вориконазол-индуцированный периостит характеризуется вариабельной картиной периостальной реакции при лучевых исследованиях, включая «пушистую» (хлопьевидную), перистую, узловую или нерегулярную морфологию с асимметричным распределением. Также могут присутствовать энтезопатия и капсулит.

Основу визуализации составляют рентгенография, КТ и остеосцинтиграфия. Экспертные методы визуализации, такие как МРТ и ПЭТ, могут применяться при затруднениях в постановке диагноза, однако не рекомендуются в качестве первой линии диагностики.

Рентгенография

• периостальная реакция с отслоением и утолщением

Радионуклидная диагностика

• остеосцинтиграфия с технецием-99m демонстрирует высокое накопление радиофармпрепарата вследствие повышенной остеобластической активности

• характер накопления может быть линейным или очаговым

• наиболее выражено в диафизах и метафизах длинных трубчатых костей

Лечение и прогноз

Отмена вориконазола обычно приводит к быстрому регрессу симптомов. В качестве замены может использоваться итраконазол (не содержащий фтор). Случаев летального исхода, связанных с вориконазол-индуцированным периоститом, не зарегистрировано.

Дифференциальный диагноз

Основные дифференциально-диагностические соображения по данным лучевых методов исследования включают ^ref:

• флюороз

• гипертрофическая остеоартропатия

• метастазы

• тиреоидная акропахия