L-2-гидроксиглутаровая ацидурия

L-2-гидроксиглутаровая ацидурия — редкая органическая ацидурия, которая имеет характерные данные МРТ, особенно на ранних стадиях. Это позволяет провести раннюю диагностику, часто ещё до биохимических исследований.

Эпидемиология

Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, фактором риска являются кровнородственные браки.

Клиническая картина

У поражённых детей развитие изначально часто протекает нормально, что может приводить к задержке в диагностике. Заболевание имеет постепенное начало с медленным прогрессированием, и диагноз обычно устанавливается в позднем детском или раннем подростковом возрасте. Начальными клиническими признаками являются задержка развития и трудности в обучении, а в старшем возрасте ведущим клиническим проявлением становится мозжечковая симптоматика. У большинства пациентов также наблюдаются судорожные приступы, особенно на фоне лихорадки.

Патология

Из-за относительной редкости L-2-гидроксиглутаровой ацидурии существует немного гистологических описаний этого заболевания. Описаны спонгиоз белого вещества, демиелинизация и кистозная дегенерация, наиболее выраженные в субкортикальных отделах.

Маркеры

Окончательный диагноз основан на обнаружении L-2-гидроксиглутаровой кислоты в моче, где её уровень обычно значительно повышен; уровни в плазме и ЦСЖ также повышены. Анализ должен выполняться в специализированном центре метаболических исследований, поскольку для точной диагностики необходимо хиральное разделение (т. е. L- и D-изомеров) методом хроматографии. Однако МРТ также полезна в этом отношении, так как данные исследования при этих двух изомерах существенно различаются. Возможна пренатальная диагностика путем исследования амниотической жидкости.

Уровень лизина в моче, плазме и ЦСЖ обычно также повышен.

Генетика

L-2-гидроксиглутаровая ацидурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген заболевания L2HGDH был впервые идентифицирован в 2004 году, и с тех пор описано множество его мутаций.

Рентгенологические признаки

МРТ

L-2-гидроксиглутаровая ацидурия — это лейкоэнцефалопатия с постоянной и характерной МРТ-картиной, которая убедительно указывает на данный диагноз. Изменения на МРТ являются двусторонними и симметричными, что характерно для нейрометаболических заболеваний. Наблюдается центростремительный характер поражения: изменения белого вещества сначала затрагивают субкортикальные U-волокна, а затем распространяются глубже, приобретая сливной характер. Даже на поздних стадиях глубокое белое вещество перивентрикулярной области, мозолистое тело и внутренняя капсула остаются сохранными. Также может наблюдаться передне-задний градиент: слияние зон поражения белого вещества сначала происходит в лобно-теменной области, после чего распространяется на остальное белое вещество.

Определяется некоторое умеренное расширение извилин, что связано со спонгиоформными изменениями, выявляемыми патоморфологически.

Помимо изменений белого вещества, определяются изменения сигнала от серого вещества в структурах базальных ганглиев, в связи с чем L-2-гидроксиглутаровая ацидурия строго говоря не является «лейкоэнцефалопатией». Поражение базальных ганглиев является постоянным признаком заболевания, однако оно менее выражено, чем при других органических ацидопатиях (например, глутаровой ацидурии 1 типа, пропионовой ацидемии, метилмалоновой ацидемии).

В задней черепной ямке поражаются зубчатые ядра, тогда как ствол мозга и белое вещество мозжечка остаются интактными. Дополнительным признаком в задней черепной ямке является выраженная атрофия червя мозжечка. В супратенториальных отделах головного мозга атрофические изменения прогрессируют медленнее.

Характеристики сигнала

• T1: гипоинтенсивный сигнал

• T2/FLAIR: гиперинтенсивный сигнал

• GE/SWI: артефакты магнитной восприимчивости отсутствуют

• DWI: повышенная диффузия (соответствует спонгиоформным изменениям)

• T1 + C+ (Gd): накопление контраста отсутствует

• МР-спектроскопия: снижение пиков NAA и Cho; повышение mI; лактат отсутствует

Лечение и прогноз

Специфического лечения L-2-гидроксиглутаровой ацидурии не существует; терапия в основном поддерживающая, как и в случае большинства лейкоэнцефалопатий. Пациенты часто доживают до взрослого возраста.

В ряде небольших серий клинических случаев предполагается повышенный риск развития опухолей ЦНС у данных пациентов. Однако это трудно достоверно подтвердить из-за малого числа наблюдений.

История и этимология

L-2-гидроксиглутаровая ацидурия была впервые описана в 1980 году, и с тех пор в литературе описано около 295 клинических случаев. 

Дифференциальный диагноз

Центростремительный характер поражения белого вещества сужает дифференциальный диагноз. Отсутствие поражения ствола головного мозга при L-2-гидроксиглутаровой ацидурии является важным дифференциально-диагностическим признаком.

1. Болезнь Канавана: поражается ствол головного мозга. Скорлупа и хвостатые ядра обычно интактны, как и зубчатые ядра. Переднезадний градиент отсутствует. Выраженное повышение NAA при МР-спектроскопии.

2. Синдром Кернса — Сейра: у большинства пациентов поражаются ствол головного мозга и таламусы. На КТ определяется минерализация бледного шара и хвостатых ядер.