Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона (БГ)<, также известная как хорея Гентингтона, представляет собой аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, обусловленное экспансией тринуклеотидных повторов, характеризующееся гибелью ГАМК-эргических нейронов в базальных ганглиях, в частности атрофией хвостатого ядра и скорлупы (дорсального стриатума). Клинически болезнь Гентингтона проявляется прогрессирующей непроизвольной хореей, когнитивными нарушениями подкоркового типа, изменениями поведения и депрессией, манифестирующими в среднем возрасте.

При лучевом исследовании классически выявляется атрофия хвостатого ядра с сопутствующим расширением передних рогов боковых желудочков.

Эпидемиология

Болезнь Гентингтона обычно имеет распространенность 2–10 на 100 000 человек и чаще всего диагностируется в возрасте от 30 до 50 лет. Заболеваемость одинакова среди представителей обоих полов, хотя, по-видимому, существует зависимость от пола родителя, от которого был унаследован дефект: при наследовании от отца клиническая картина развивается раньше. Причина этого эффекта пока остается неясной.

Примерно у 1–6% пациентов симптомы появляются в возрасте до 20 лет — так называемая «ювенильная» форма или форма Вестфаля, которая, судя по всему, является вариантом классической взрослой формы с другой структурой симптомов. При ювенильных случаях наследование болезни от отца встречается значительно чаще.

Клиническая картина

Клиническая картина может быть разнообразной и включать в себя спектр двигательных и недвигательных нарушений.

Двигательные нарушения:

• хорея и двигательная имперсистенция («негативная хорея»)

• паркинсонизм: брадикинезия, ригидность

• нарушение равновесия и неустойчивость

• дисфагия

• прочее: дистония, тики, миоклонус

Немоторные проявления:

• когнитивные нарушения

• психиатрические проявления

  • депрессия и тревожность

    • значительно повышенный (в 10 раз) риск суицида

  • ажитация и раздражительность

  • психоз

  • апатия

• снижение массы тела

При ювенильном варианте (или варианте Вестфаля) в клинической картине преобладают ранний паркинсонизм, когнитивные нарушения, атаксия и миоклонус.

Патология

Генетика

Ответственная мутация локализована на хромосоме 4p16.3 и представляет собой тринуклеотидный повтор CAG, который в норме кодирует белок хантингтин. Тип наследования болезни Хантингтона — аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью и генетической антиципацией (т. е. в следующем поколении наблюдается большее число повторов CAG и более тяжелое течение заболевания, либо симптомы проявляются раньше), особенно если мутантный аллель унаследован от отца. Нормальное количество повторов (<27) увеличивается до >36, и чем больше число повторов, тем раньше возраст манифестации: так, у пациентов с ювенильным вариантом (или вариантом Вестфаля) часто определяется >60 повторов.

Микроскопическая картина

Микроскопически определяются ядерные тельца-включения Хантингтона. Эти внутриядерные включения представляют собой фрагменты убиквитина и белка, кодируемого 1-м экзоном хантингтина; при болезни Хантингтона поражаются как глубокое серое вещество, так и, в меньшей степени, белое вещество. Утрата нейронов стриарного тела, функция которых заключается в подавлении двигательной активности, приводит к повышению двигательной импульсации и вызывает хореоатетоз.

Рентгенологические признаки

Хотя все методы, способные визуализировать структуру головного мозга, демонстрируют морфологические изменения при болезни Гентингтона, МРТ обладает наилучшим пространственным и контрастным разрешением и поэтому является предпочтительным методом.

МРТ

Наиболее ярким и известным признаком является атрофия головки хвостатого ядра. Однако также наблюдается выраженное уменьшение объема скорлупы, которое обычно не так легко выявить при визуальной оценке, но хорошо заметно при морфометрии. Это особенно характерно для пациентов более молодого возраста, например, с ювенильным вариантом (или вариантом Вестфаля). Данная комбинация приводит к расширению передних рогов, часто придавая им коробкообразную форму (конфигурацию «boxcar»).

Для количественной оценки этого можно использовать несколько показателей:

• отношение ширины передних рогов к межкаудатному расстоянию (FH/CC), которое снижается при болезни Гентингтона

• отношение межхвостатого расстояния к ширине между внутренними пластинками (CC/IT), которое увеличивается при болезни Хантингтона

В некоторых случаях в базальных ганглиях может определяться снижение Т2-сигнала и эффект «выцветания» (blooming) на SWI, что соответствует отложению железа. Также отмечаются генерализованное истончение коры и уменьшение объёма вещества головного мозга, не соответствующие возрасту.

МР-спектроскопия может демонстрировать повышение уровня лактата, хотя его локализация может варьировать (чаще всего в базальных ганглиях). Также отмечается снижение соотношения NAA/креатин, особенно в базальных ганглиях, что соответствует гибели нейронов.

Радионуклидная диагностика

ПЭТ

ФДГ-ПЭТ демонстрирует гипометаболизм в стриатуме и коре. Это может визуализироваться даже в пресимптоматической фазе.

Лечение и прогноз

Патогенетического (модифицирующего заболевание) лечения не существует. Проводится симптоматическая терапия отдельных проявлений заболевания, например хореи (в т. ч. ингибиторы VMAT2, типичные антипсихотики и др.) или депрессии.Болезнь с дебютом во взрослом возрасте прогрессирует медленнее и неизбежно приводит к летальному исходу через 14–15 лет, тогда как ювенильная форма характеризуется более быстрым прогрессированием со смертью через 7–8 лет.История и этимологияЗаболевание названо в честь George Huntington (1850–1916), американского врача.Дифференциальный диагнозОсновной дифференциальный диагноз при атрофии хвостатого ядра включает:синдромы нейроакантоцитоза, такие как хорея-акантоцитоз или синдром Маклеода

Другие варианты дифференциального диагноза:

• болезнь Вильсона: чаще поражает белое вещество, таламус, мозжечок и ствол мозга

• болезнь Ли: чаще поражает белое вещество, таламус, мозжечок и ствол мозга

• пантотенаткиназ-ассоциированная нейродегенерация (PKAN)

• острая гипоксическая энцефалопатия

• отравление угарным газом

• гипогликемическая энцефалопатия